CCR：EGFR突变早期肺癌患者的靶向治疗，居然还有这么多讲究

众所周知，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗难度颇高，目前对于可手术的NSCLC患者，主要采用以手术为核心的综合治疗，术后多数需要加用辅助治疗，然而患者的复发和转移风险仍然很高[1-2]。

对于表皮生长因子受体突变阳性（EGFR-M+）患者，近年来的临床研究显示，EGFR-TKI辅助治疗能够改善患者的无复发生存期（RFS），但患者的总体生存期（OS）获益并不明确[3-4]。

因此，进一步寻找影响早期EGFR-M+NSCLC患者预后的临床病理和分子危险因素，将患者进行风险分层，并预测EGFR-TKI在不同患者中的适用性，提出个性化治疗策略，改善患者预后显得尤为重要。

近日，韩国成均馆大学医学院的Hyun Ae Jung教授及其研究团队在《临床癌症研究》上发表研究成果：RNA分型为非终末呼吸单位（non-TRU）亚型，并具有TP53基因突变的早期EGFR-M+NSCLC患者，3年无复发生存率仅为20%，需要考虑EGFR-TKI与其他药物联合的辅助治疗策略。

此外，具有高载脂蛋白BmRNA编辑催化多肽样（APOBEC）突变特征的患者，复发后使用EGFR-TKI治疗的无进展生存期（PFS）仅为8.6个月，需要更有效的治疗方案[5]，这些发现对于指导EGFR-TKI在临床中的精准使用颇有意义。

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研究者收集了2008年1月至2020年8月间，在韩国首尔三星医疗中心接受治疗的患者数据（包括临床病理数据），最终纳入1181名非鳞状NSCLC患者，这些患者均有EGFR突变，并且接受了手术切除治疗，研究者对其中56名具有匹配的病例对照患者进行了全外显子组测序（WES）和全转录组测序（WTS），寻找分子层面的预后危险因素。

结果表明，病理分期为IB、II和IIIA的EGFR-M+NSCLC患者分别占比48.9%、28.0%和23.1%，其中不乏女性患者和从不吸烟患者。52.7%的患者EGFR第19号外显子发生缺失突变，47.3%的患者EGFR第21号外显子发生L858R突变。在病理分期为IB、II和IIIA的患者中，分别有6.4%、70.4%和88.3%的患者接受了辅助治疗。

在随访期间，472名患者疾病复发，首次复发时，23.9%的患者出现脑转移，随访期间脑转移患者增加至41.5%。病理分期分别为IB、II和IIIA的患者，中位RFS分别为73.5个月、48.7个月和22.7个月；中位OS分别为134.6个月、124.3个月和82.1个月；外显子19缺失的患者和L858R突变的患者，中位RFS无显著差异（55.6个月 vs 54.6个月，P=0.93）。

接下来，研究者分析了影响患者RFS的临床病理危险因素。结果发现，在Cox多因素分析中，病理分期（HR=1.44），微乳头亚型（HR=1.28），血管侵犯（HR=1.23），胸膜侵袭（HR=1.34）和B型细胞来源的病理分类（HR=2.30）是RFS的危险因素（P<0.05）。

（细胞来源病理分类包括A和B型，A型：胞质呈圆顶状突出的Ⅱ型肺细胞样肿瘤细胞，B型：胞质表面平坦或胞浆内含粘液的支气管表面上皮细胞样肿瘤细胞[6-8]。）

随后，研究者在56例患者中分析了影响RFS的分子危险因素。结果表明，31名患者（55.4%）RNA分型为TRU亚型，25 名患者（44.6%）为非TRU（non-TRU）亚型。与TRU亚型组相比，non-TRU亚型组患者的RFS较差（HR=3.49，P<0.001）。

同时，研究者发现TP53是EGFR最常见的共突变基因（48%），且TP53突变组患者的RFS较差（HR=2.50，P=0.009）。以上结果表明，在分子层面，non-TRU亚型和TP53基因突变是影响早期EGFR-M+NSCLC患者预后的危险因素。

接下来，研究者根据分子危险因素，将患者进行分层，第1组（有利组：TRU亚型和TP53野生型）、第2组（中度风险组：non-TRU亚型或TP53突变）、第3组（高风险组：non-TRU亚型和TP53的突变）；第1、2、3组的2年和3年RFS率分别为80%、45%、20%。

在多变量分析中，分子风险因素（non-TRU亚型和TP53突变）与不良RFS相关，独立于病理分期和临床病理学风险因素之外。同时，A型细胞来源的病理分类与TRU亚型相关（符合率为67.8%），B型与non-TRU亚型相关（符合率为80%）。

同时，在测序结果中，研究者也观察到载脂蛋白BmRNA编辑催化多肽样（APOBEC）突变特征。并进行了APOBEC突变计数并分为高APOBEC富集评分组（≥2）和低APOBEC富集评分组（<2）。然而，APOBEC突变特征或高APOBEC富集评分与RFS和OS没有显著相关性。

紧接着，研究者评估了复发患者的预后情况，结果表明，在24名肿瘤复发的患者中，8名高APOBEC富集评分的患者中有5名（62.5%）在EGFR-TKI治疗后病情达到客观缓解，而低APOBEC富集评分的患者中病情达到客观缓解的患者比率较高为93.7%（15/16），但差异不具有统计学意义（P=0.18）。

在27名肿瘤复发的患者中，相比于低APOBEC富集评分的患者，高APOBEC富集评分的患者在EGFR-TKI治疗后的PFS较差（8.6个月vs 28.8个月，HR=4.16，P=0.012）。同时，高APOBEC富集评分患者的OS也较差（P<0.001）。

总而言之，研究者发现病理分期，微乳头亚型，血管侵犯，胸膜侵袭和B型细胞来源的病理分类是影响早期EGFR-M+NSCLC患者RFS的临床病理危险因素，但他们的影响相对较低（HRs<2）。然而，在分子水平上，无论病理分期如何，RNA亚型和TP53突变都是强有力的预后因素（HRs≥2.5）。

根据分子危险因素将患者进行分层，能进一步指导患者术后个性化辅助治疗的开展，提高患者生存获益。研究表明，具有TRU亚型和TP53野生型且无临床病理危险因素的患者可能不需要EGFR-TKI药物的辅助治疗，无论病理分期是II或IIIA期。

对具有non-TRU亚型和/或TP53突变或临床病理危险因素的患者，应积极考虑EGFR-TKI与其他药物联合的辅助治疗方案，例如抗血管生成药物、化疗等。并且，EGFR-TKI对于具有APOBEC突变特征的疾病复发患者治疗效果较差，可能需要替代的辅助治疗方案，如免疫治疗、化疗、抗血管生成药物等。

最后，这项研究仍然存在一些不足，这是一项回顾性研究，未来仍需大规模的前瞻性队列研究，来对结果进行验证。同时研究人群全部为亚洲人，而复杂的基因结构在不同种族之间的差异，仍然需要验证。

参考文献：

[1]Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008;26(21):3552-3559. doi:10.1200/JCO.2007.13.9030

[2]Arriagada R, Bergman B, Dunant A, et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2004;350(4):351-360. doi:10.1056/NEJMoa031644

[3]Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(18):1711-1723. doi:10.1056/NEJMoa2027071

[4]Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, et al. Gefitinib Versus Vinorelbine Plus Cisplatin as Adjuvant Treatment for Stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-Mutant NSCLC: Final Overall Survival Analysis of CTONG1104 Phase III Trial. J Clin Oncol. 2021;39(7):713-722. doi:10.1200/JCO.20.01820

[5]Jung HA, Lim J, Choi YL, et al. Clinical, pathological, and molecular prognostic factors in patients with early-stage EGFR mutant NSCLC [published online ahead of print, 2022 Jul 15]. Clin Cancer Res. 2022;CCR-22-0879. doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-0879

[6]Yatabe Y, Kosaka T, Takahashi T, Mitsudomi T. EGFR mutation is specific for terminal respiratory unit type adenocarcinoma. Am J Surg Pathol. 2005;29(5):633-639. doi:10.1097/01.pas.0000157935.28066.35

[7]Yatabe Y. EGFR mutations and the terminal respiratory unit. Cancer Metastasis Rev. 2010;29(1):23-36. doi:10.1007/s10555-010-9205-8

[8]Kim MH, Cho JS, Kim Y, Lee CH, Lee MK, Shin DH. Discriminating between Terminal- and Non-Terminal Respiratory Unit-Type Lung Adenocarcinoma Based on MicroRNA Profiles. PLoS One. 2016;11(8):e0160996. Published 2016 Aug 30. doi:10.1371/journal.pone.0160996