PNAS：哈尔滨工业大学蒋晖团队发现炎症激酶TBK1非经典功能：独立于细胞因子抑制同源重组修复，增敏化疗

炎症对肿瘤进展和治疗应答产生背景依赖性影响。尽管化疗仍然是癌症治疗的基石，但其与炎症信号的功能相互作用尚未被完全理解。

2026年8月14日，哈尔滨工业大学蒋晖独立通讯在PNAS在线发表题为“Inflammatory kinase TBK1 suppresses homologous recombination DNA repair to sensitize tumors to chemotherapy”的研究论文。该研究通过其对DNA损伤修复的影响，将TANK结合激酶1（TBK1）鉴定为化疗疗效的关键调节因子。TBK1激活通过促进DNA损伤和损害同源重组（HR）修复来增强化疗药物诱导的癌细胞死亡。这种效应独立于经典炎症细胞因子发生，如在IRF3和p65双缺陷细胞中所证明。

机制上，TBK1以激酶活性依赖但细胞因子非依赖的方式，抑制关键HR因子减数分裂重组11同源物1（MRE11）向DNA损伤位点PARP1的招募。此外，TBK1激活与增强的p53信号和基因组不稳定性相关，为其在化疗下的促死亡效应提供了分子基础。总之，这些发现揭示了TBK1在调节DNA损伤应答中先前未被认识的功能，将炎症信号与基因组不稳定联系起来，并将TBK1–MRE11轴确定为增强化疗疗效的潜在靶点。

在DNA修复通路中，双链断裂（DSB）修复机制在决定癌细胞对化疗的耐药性或敏感性方面发挥决定性作用。化疗药物常诱导广泛的DSBs，使细胞修复机器不堪重负，并增加肿瘤细胞对死亡的易感性。因此，靶向DSB修复通路通过损害肿瘤有效修复DNA损伤的能力，提供了一种有前景的提高化疗疗效的策略。在该通路中，一旦DSB发生，聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1）充当高度敏感的损伤传感器，在新生的DSB位点快速催化PAR合成。该过程促进MRE11-RAD50-NBS1（MRN）复合物的招募，导致ATM、DNA-PK和ATR激酶的激活以及随后DNA损伤标志物γ-H2AX的形成。由MDC1–RNF8–RNF168复合物触发的下游级联随后分别介导BRCA1和53BP1的保留，从而分别促进同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）修复通路。这种有序的事件序列强调了DSB修复的复杂性，并突显了其在癌症治疗中的治疗潜力。

图1. TBK1的激活可促进化疗诱导的DNA损伤并抑制同源重组修复；而TBK1缺失则使肿瘤对化疗不敏感（摘自PNAS ）

化疗不仅启动DNA损伤应答（DDR），还引发炎症信号。炎症是身体对感染、损伤或其他有害刺激的防御反应，旨在消除病原体并维持组织稳态。它可以是急性的或慢性的，并参与调控众多生理和病理过程。TANK结合激酶1（TBK1）——一种关键的丝氨酸/苏氨酸激酶——在先天免疫和炎症信号中充当核心枢纽。TBK1的功能是激活多种触发炎症的先天免疫通路所必需的。例如，模式识别受体如TLRs、RIG-I/MDA5和cGAS/STING通过其各自的信号模块激活TBK1。越来越多的研究突显了TBK1与肿瘤发生之间的复杂关系。升高的TBK1表达或活性与多种肿瘤类型呈正相关，包括非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌、胆管癌、黑色素瘤和乳腺癌，提示TBK1在这些背景下充当致癌驱动因子。相反，TBK1在头颈部鳞状细胞癌和结直肠癌中表现出肿瘤抑制活性，在这些癌症中其表达与肿瘤进展呈负相关，并与增强的T细胞介导抗肿瘤免疫相关联。这种双重行为强调了TBK1在癌症治疗中的复杂作用。近期研究表明化疗药物可通过多种先天免疫信号激活TBK1，促进IRF3磷酸化和I型干扰素产生以增强抗肿瘤免疫。相反，TBK1驱动的慢性炎症可通过刺激肿瘤存活通路和抑制T细胞活性来减弱化疗疗效。总之，化疗诱导的炎症既代表副作用，也是治疗结局的关键决定因素。

尽管广泛研究已涉及TBK1在癌症中的作用和调控机制，但TBK1调节化疗应答的精确分子通路尚未被完全定义。在本研究中，作者证明TBK1抑制HR介导的DNA修复并促进化疗药物诱导的细胞死亡。这两种效应均依赖于TBK1的激酶活性，并独立于其下游免疫信号通路发生。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2533402123