上海交通大学的研究者们揭示了TNFα介导的炎症是如何重新规划癌症代谢

来源：生物谷原创 2023-04-28 14:05

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一。慢性炎症在肺癌的发生和发展中起着重要作用。NF-kB信号通路是主要的炎症信号通路之一。

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一。慢性炎症在肺癌的发生和发展中起着重要作用。NF-kB信号通路是主要的炎症信号通路之一。肿瘤坏死因子α（TNFα）由多种免疫细胞分泌，可激活NF-kB信号通路。通过与TNF受体（TNFR）结合，TNFα激活IKK复合物，该复合物包含IKKα、IKKβ和IKKγ。

IKKα和IKKβ是催化亚基，而IKKγ是调节亚基。IKKβ中的Ser177和Ser181以及IKKα中的Ser176和Ser180被磷酸化，从而导致IKK复合物的激活。活性IKK复合物在Ser32和Ser36磷酸化IκB，导致IκB与NF-κB解离并进行泛素化。

因此，NF-κB被激活并易位到细胞核中，在那里它激活下游基因的转录。炎症在代谢功能障碍中的作用已有报道。然而，目前尚不清楚炎症和代谢在癌症中是如何相互影响的。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36923932/

近日，来自上海交通大学的研究者们在Int J Biol Sci.杂志上发表了题为“Phosphorylation by IKKβ Promotes the Degradation of HMGCL via NEDD4 in Lung Cancer”的文章，该研究揭示了TNFα介导的炎症是如何通过下调HMGCL的表达来重新规划癌症代谢的。

炎症和代谢重编程是癌症的特征。代谢重编程在癌症的发生中起着重要作用。通过改变关键酶的表达和重新编程代谢途径，肿瘤细胞可以快速增殖和转移。炎症是如何调节癌症新陈代谢的尚不清楚。

在本研究中，研究者发现3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA裂解酶（HMGCL）在癌症中下调，HMGCL是一种催化亮氨酸分解代谢并促进酮体合成的酶。HMGCL的下调与较大的肿瘤大小和较短的总生存时间有关。在一项功能性研究中，HMGCL的过度表达增加了β-羟基丁酸盐（β-HB）的含量，并抑制了肺癌细胞的致瘤性，而HMGCL缺失促进了KP（KrasG12D；P53f/f）小鼠的从头开始肿瘤发生。

从机制上讲，肿瘤坏死因子α（TNFα）治疗降低了HMGCL蛋白水平，并且IKKβ与HMGCL相互作用并将其磷酸化为Ser258，从而使HMGCL不稳定。此外，NEDD4被鉴定为HMGCL的E3连接酶，并促进其降解。此外，Ser258突变为丙氨酸可通过NEDD4抑制HMGCL的泛素化，从而比野生型HMGCL更有效地抑制癌症细胞的锚定非依赖性生长。