从“假基因”到“致病元凶”！Brain新研究：SSPOP基因复合杂合突变诱发儿童癫痫，多模型证实其功能与致病机制

对家长来说，孩子反复癫痫发作、说话走路比同龄人晚，却查不出原因，无疑是巨大的焦虑来源。这类问题多与神经发育障碍相关，约20%-30%由遗传因素导致，可很多时候连“罪魁祸首”基因都找不到。

近日，Brain发表的一项研究Compound heterozygous mutations in the SSPOP gene lead to epilepsy and developmental disorders就为这类家庭带来了新答案——之前被当成“无用假基因”的SSPOP，其实是诱发儿童癫痫和发育障碍的“真凶”，它的复合杂合突变会直接导致疾病，且这一结论还得到了多种实验模型的证实。

说起SSPOP基因，之前它在学界的“名声”并不好——因为功能不明确，一直被归为“假基因”。但它编码的SCO-spondin蛋白，早就被发现不简单：在胚胎发育时，它会参与脊髓形成，还能和脑脊液里的单胺类物质、生长因子“打交道”，帮神经细胞生长、抵御损伤。可这么多年，没人能确定SSPOP基因和人类疾病，尤其是癫痫、发育障碍的直接关系，直到这次研究有了突破。

研究团队先从临床病例入手，盯上了3个毫无关联的家庭里的4个孩子，其中还有一对异卵双胞胎。这4个孩子都没有明显的家族病史或出生时的异常情况，却都逃不过癫痫的“纠缠”：最早的出生4天就发病，最晚的2岁4个月，发作时有的是局部抽搐，有的是全身僵硬，还有的会出现癫痫性痉挛。更让家长揪心的是，除了癫痫，孩子们的发育也“掉队”了——有的到3岁还只会说单个词，有的不愿意和人互动，甚至抗拒大人的指令，但做脑MRI检查，又没发现大脑结构有明显问题。

不过，基因检测给出了关键线索：4个孩子都携带SSPOP基因的复合杂合突变，简单说就是每个孩子都有两种突变，一种是基因序列里的“小错误”（错义突变），另一种是“片段缺失”或“拼接错误”（移码突变或剪接位点突变）。进一步研究发现，这些突变会直接搞“破坏”：错义突变会打乱SCO-spondin蛋白的结构，让它没法正常工作；剪接位点突变（比如c.3576+1G>A）还会让基因转录出“残缺”的RNA，少了关键的第22号外显子，最终导致蛋白功能失效。

图1 SSPOP变异体的遗传和功能分析

既然要给SSPOP基因“定罪”，首先得证明它不是“假基因”，而是真的有功能。研究团队做了一系列实验：查BrainSpan数据库发现，SSPOP基因的mRNA在人出生后的脑组织里表达量很高；又取了不同年龄段患病儿童的脑组织，用qRT-PCR检测，不仅找到的SSPOP mRNA，测序后还发现和基因参考序列完全一致；再用免疫荧光技术观察，在2岁9个月、1岁6个月、4岁11个月孩子的脑组织里，还有实验室培养的6周、12周、16周的脑类器官里，都清晰看到了SCO-spondin蛋白；Western blot实验更显示，这种蛋白在出生后的脑组织里，分子量从34 kDa到200 kDa以上都有，符合它“易溶解”的特性。这些证据一摆，SSPOP的“功能基因”身份彻底坐实了——它在人出生前后的脑发育里，都扮演着重要角色。

图2 出生后人类脑组织中SSPOP mRNA的表达

图3 出生后人类脑组织和人细胞来源脑类器官中SCO-spondin蛋白的表达

为了确认SSPOP基因异常真的会导致神经问题，研究团队还找了“替身”——斑马鱼。因为斑马鱼的sspo基因和人的SSPOP基因是“近亲”，敲除斑马鱼的sspo基因，就能模拟人类基因异常的情况。结果很明显：受精后5天的斑马鱼，敲除组有86.8%出现畸形，要么是脊柱弯了，要么是脑子发育不正常，而正常对照组只有2.4%；跟踪21天发现，敲除组的存活率比对照组低很多（P<0.0001）。再看细节，敲除组斑马鱼的眼间距区域比对照组大，而且脑子的各个部分——前脑、中脑、后脑都变小了，中枢神经系统的荧光面积也显著减少。最关键的是电生理检测：敲除组斑马鱼的视顶盖能记录到癫痫样放电，4只里有1只每15分钟会出现1-3次发作样事件，而对照组完全没有，这直接证明sspo基因缺失会诱发癫痫样活动。

图4 sspo敲除组和Cas9对照组斑马鱼的发育异常及存活分析

图5 sspo敲除组和Cas9对照组斑马鱼的电生理差异

综上，这项研究不仅第一次把SSPOP基因的复合杂合突变和儿童癫痫、神经发育障碍绑在一起，还为这个曾经的“假基因”正了名，更用斑马鱼、脑类器官等模型，把它的致病过程讲得明明白白。对那些辗转求医却找不到病因的家庭来说，这无疑是个好消息——以后医生排查时，SSPOP基因可能会成为重要“线索”，帮孩子更早找到病因；对科研人员来说，这也为后续研究神经发育障碍的治疗靶点，打开了新的思路。未来，随着更多研究的深入，或许能为这些孩子带来更精准的治疗方案，让他们摆脱疾病的困扰。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Cai A, Zhang F, Li J, et al. Compound heterozygous mutations in the SSPOP gene lead to epilepsy and developmental disorders. Brain. Published online October 13, 2025. doi:10.1093/brain/awaf327