《细胞》：Tau蛋白，可真毒！科学家发现一种高分子量tau蛋白，可独立于Aβ特异性破坏海马神经元爆发放电，或是认知下降的关键原因

β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau神经原纤维缠结（NFT）是阿尔茨海默病（AD）的两大病理特征，其中tau病理负荷、空间范围和区域特异性与AD相关认知障碍最为相关。

近年来的研究表明，可溶性tau与患者的疾病临床进展率的关联更强，而不是缠结的tau[1,2]。小鼠模型中进行的实验也发现，抑制可溶性tau的干预措施可以恢复神经网络和记忆功能[3,4]。不过，这其中的潜在机制仍是未知的。

近期在《细胞》杂志上，英国伦敦大学学院痴呆症研究所的研究团队发表最新研究成果[5]，他们发现，tau蛋白能够选择性削弱大脑海马CA1区神经元的爆发放电，这是支持学习和记忆功能的基本细胞机制。另外，神经元的爆发放电被抑制与CaV2.3钙通道表达降低同时发生，后者是爆发放电所必需的。这种机制仅由tau介导，独立于Aβ。

研究团队还从AD患者大脑中分离出一种可溶的高分子量（HMW）tau，它是能够抑制爆发放电的tau类型。因此，这项研究为AD相关tau依赖性认知功能下降提供了一种细胞机制，并提示细胞内HMW tau或可作为AD的治疗靶点。

在与人类AD患者一样积累了Aβ和tau病理的9月龄APP/PS1-rTg4510小鼠中，研究人员观察到，无论是静止还是运动状态，它们相比野生型小鼠的CA1区神经元爆发放电都显著减少，这种变化直接驱动了神经元的活性降低，并且具有AD病理依赖性。 

也就是说，爆发放电被抑制可能是由Aβ或tau病理，又或者二者共同引起的。为了找到“元凶”，研究人员分别使用仅存在Aβ病理（APP/PS1）、仅存在tau病理（rTg4510）和二者皆有的APP/PS1-rTg4510小鼠再次进行了验证，结果显示，仅存在tau病理的rTg4510小鼠的神经元和神经元放电模式与APP/PS1-rTg4510小鼠非常相似。

不但如此，在另外一种存在tau病理的PS19小鼠（9月龄）模型中，也有同样的爆发放电抑制，也就是说，这一变化是tau病理依赖性的。

爆发放电的受损与海马网络活动的变化有关，使得神经元放电和海马网络振荡不能够同步，以及破坏了theta节律，theta-gamma耦合（低频theta振荡对高频gamma振荡的调节，是工作记忆形成的神经生理过程）减少。此前已经有研究报道过，在早期有症状的AD患者中也存在theta-gamma耦合减少。

在2-3月龄的rTg4510小鼠海马中，已经可以检测到较高水平的可溶性tau，但没有明显的缠结病理，它们相比野生型小鼠，也存在爆发放电减少，约80%的神经元无法产生自发的爆发放电。

CA1神经元的爆发放电此前已经被证明依赖于NMDA受体和CaV2.3（R型）电压门控钙通道。因此，研究人员也对小鼠CA1中的NMDA受体和CaV2.3进行了免疫组化分析，发现与野生型小鼠相比，2-3月龄rTg4510小鼠CaV2.3的神经元表达显著降低。

研究人员使用多西环素抑制了可溶性tau的从头合成，与未经处理的rTg4510小鼠相比，被处理的rTg4510小鼠CA1中CaV2.3表达显著增加，证实了这种变化的tau依赖性。

随后，研究人员研究了不同类型tau的影响，他们特别关注到一种罕见的高分子量（HMW）可溶性过度磷酸化tau类型，它不仅存在于AD患者中，也存在于rTg4510和PS19小鼠模型中，而且HMW tau可以有效地在解剖学连接区域和神经系统中传播，与AD患者的临床进展速度密切相关。

研究人员在一名死亡AD患者的大脑提取物中分离出了HMW tau，在体外人类神经元中，使用10nM的HMW tau，复现了和小鼠体内实验一致的爆发放电抑制现象。

虽然目前还不确定人脑细胞中存在的HMW tau的确切数量，但根据以前研究，人类神经元中的tau浓度约为1-10μM，而HMW tau占总tau的1%左右，因此，10nM HMW tau处于合理的浓度范围内，能够在人类AD神经元中复现HMW tau的病理生理效应。

使用同一例患者来源的低分子量（LMW）单体tau和二聚体tau进行重复实验，都没有能产生相似的爆发放电抑制现象。

综上所述，这项研究表明，HMW tau蛋白会破坏海马CA1中神经元的爆发放电，这可能是AD患者认知功能下降的关键原因之一。这一结果为靶向认知功能保护的AD治疗提供了一个新的方向。

参考文献：

[1] Dujardin S, Commins C, Lathuiliere A, et al. Tau molecular diversity contributes to clinical heterogeneity in Alzheimer’s disease[J]. Nature medicine, 2020, 26(8): 1256-1263.

[2] Kim C, Haldiman T, Kang S G, et al. Distinct populations of highly potent TAU seed conformers in rapidly progressing Alzheimer’s disease[J]. Science translational medicine, 2022, 14(626): eabg0253.

[3] Busche M A, Wegmann S, Dujardin S, et al. Tau impairs neural circuits, dominating amyloid-β effects, in Alzheimer models in vivo[J]. Nature neuroscience, 2019, 22(1): 57-64.

[4] Santacruz K, Lewis J, Spires T, et al. Tau suppression in a neurodegenerative mouse model improves memory function[J]. Science, 2005, 309(5733): 476-481.

[5] Harris et al., Alzheimer’s disease patient-derived high-molecular-weight tau impairs bursting in hippocampal neurons, Cell (2025), https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.04.006