Nature：揭示神经元活动在星形胶质细胞的形态发生中起着至关重要的作用

星形胶质细胞是大脑中最丰富的胶质细胞。在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院的研究人员揭开了使星形胶质细胞具有特殊的浓密形状的过程，这对大脑功能来说是至关重要的。他们指出神经元活动对于星形胶质细胞形成其复杂的形状是必要和充分的，而中断这一发育过程会导致大脑功能紊乱。相关研究结果于2023年4月26日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Inhibitory input directs astrocyte morphogenesis through glial GABA_BR”。论文通讯作者为贝勒医学院症神经科学中心主任、神经外科系教授Benjamin Deneen博士。

论文第一作者、Deneen实验室研究生Yi-Ting Cheng说，“星形胶质细胞发挥着不同的作用，对大脑的正常功能至关重要。例如，它们支持其他基本脑细胞、神经元的活动；参与突触---神经元之间的连接---的形成和功能；释放神经递质，即介导神经元交流的化学物；以及制造血脑屏障。”

在成年大脑中，星形胶质细胞的浓密形状与有效的大脑功能有着根本的联系。分支的星形胶质细胞结构的两端与神经元相互作用，调节突触活动。

Deneen说，“如果星形胶质细胞失去它们的结构，那么突触的行为就不正常，大脑功能就会出问题。弄清楚星形胶质细胞如何获得其复杂的浓密结构，对于理解大脑的发育和功能至关重要，并可能为神经发育疾病的出现带来新的见解。在这项新的研究中，我们研究了指导星形胶质细胞结构发育的细胞和过程。”

神经元引领方向

当星形胶质细胞发育时，神经元已经存在并活跃，那么神经元是否影响星形胶质细胞如何获得其复杂的形状？

Cheng说，“我们人为地激活或沉默神经元，并确定这是否会加快或减慢星形胶质细胞的成熟。我们发现，神经元的活动对于推动星形胶质细胞完全成熟为浓密形状的细胞既是必要的，也是充分的。”

那么，星形胶质细胞是如何接收引导它们走向正确成熟之路的信号的呢？通过几种实验方法，这些作者发现，神经元产生一种叫做GABA的神经递质，它通过星形胶质细胞表面上的一种名为GABA_B受体的分子与之结合。

Cheng说，“我们敲除了星形胶质细胞表面上的GABA_B受体并激活了神经元。在这种情况下，神经元没有促进星形胶质细胞典型形状的发育，这就支持了神经元通过GABA_B受体与星形胶质细胞沟通以促进它们成熟的观点。”

Deneen说，“这一发现令人惊讶，非常有趣。已知GABA等神经递质在神经元之间的突触处发出信号，但我们发现神经递质也向星形胶质细胞发出信号，通过触发它们结构的变化来影响它们的发育。”

成年时，抑制性神经元发育激活后星形胶质细胞形态的正常化。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06010-x。

其他实验揭示了神经元如何引导星形胶质细胞形成它们的浓密形状的更多谜团。Cheng说，“神经元产生GABA，它通过GABA_B受体与星形胶质细胞结合。反过来，这激活了一系列的事件，包括触发另一种叫做Ednrb的受体的表达，它驱动细胞内部与细胞形状相关的细胞结构重塑的途径。”

这些作者还研究了与星形胶质细胞发育有关的另一个谜题。他们发现，对星形胶质细胞表面上GABA_B受体表达的调节在不同大脑区域的发生方式并不相同。Deneen说，“这个结果完全出乎意料。GABA_B受体是星形胶质细胞在所有大脑区域中形成浓密形状普遍所需的。它是如何在大脑的不同区域受到不同调节的呢？”

通过生物信息学分析，这些作者发现这种区域调节是由两种蛋白---大脑皮层中的LHX2和嗅球中的NPAS3，可与蛋白SOX9和NFIA发生区域特异性相互作用---赋予的，这两种蛋白存在于所有星形胶质细胞中，在那里它们调节GABA_B受体表达。在大脑皮层中，LHX2只与NFIA结合，而在嗅球中，NPS3只与SOX9结合，从而使得每种蛋白都能在特定的大脑区域调节GABA_B受体表达。

总之，这些发现表明，星形胶质细胞的发育和功能涉及由神经元活动引发的复杂事件和蛋白模式，并以区域特异性的方式运作。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yi-Ting Cheng et al. Inhibitory input directs astrocyte morphogenesis through glial GABA_BR. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06010-x.