Molecular Cancer : 一种由N6-甲基腺苷修饰的CircMAP3K4编码的新多肽抑制肝癌细胞的凋亡

肝细胞癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是世界范围内癌症相关死亡的主要原因。诊断技术的进步使早期发现肝细胞癌成为可能，因此它们可以接受根治性的局部治疗，包括切除、肝移植或局部消融。

然而，大多数患者目前处于更发达的阶段，在这一阶段，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和免疫检查点阻断的联合治疗在14%到36%的肝癌中显示出一些希望，但仍在大规模临床试验中进行评估。

尽管有这些新的治疗方法，全身化疗，包括顺铂、阿霉素或5-氟尿嘧啶，仍然是治疗晚期肝细胞癌或标准治疗后复发的有效方法。化疗耐药是肝癌患者获得满意临床疗效的主要障碍，但其潜在机制尚不清楚。

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01537-5

近日，来自中山大学癌症研究中心的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“A novel peptide encoded by N6-methyladenosine modified circMAP3K4 prevents apoptosis in hepatocellular carcinoma”的文章，该研究揭示了CircMAP3K4是一种在肝细胞癌中高表达的CircRNA。

在M6A修饰的驱动下，CircMAP3K4编码CircMAP3K4-455aa，保护肝癌细胞免受顺铂的影响，并预测肝癌患者的不良预后。靶向CircMAP3K4-455aa可能为肝癌患者，特别是化疗耐药患者提供一种新的治疗策略。

在本研究中，CircMAP3K4选自CIRCpedia数据库。研究者进行了一系列的实验，以确定CircMAP3K4的特性和编码容量。然后，研究者通过体内和体外实验研究了CircMAP3K4及其蛋白产物CircMAP3K4-455aa在肝癌中的生物学功能和机制。

研究者发现CircMAP3K4是一种在肝细胞癌中上调的具有编码潜能的CircRNA。IGF2BP1识别CircMAP3K4 N6-甲基腺苷修饰，并促进其翻译为CircMAP3K4-455aa。在功能上，CircMAP3K4-455aa通过与AIF相互作用来阻止顺铂诱导的肝癌细胞凋亡，从而保护AIF不被切割，减少其核分布。

此外，约MAP3K4-455aa通过UbIQ-uitin-蛋白酶体E3连接酶MIB1途径降解。在临床上，高水平的CircMAP3K4是影响肝癌患者不良总生存期和不良无病生存期的独立预后因素。

CircMAP3K4是一种在肝细胞癌中高表达的CircRNA

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01537-5

综上所述，本研究证实了CircMAP3K4在肝癌细胞顺铂暴露后的生存中起着关键作用，并且是肝癌患者的独立预后预测因子。CircMAP3K4可以通过IGF2BP1识别介导的m6A修饰被翻译成多肽。

该肽通过与AIF的N末端结合，减少AIF的切割和核分布，从而防止顺铂诱导的细胞死亡。这些发现突显了CircMAP3K4编码肽在肝细胞癌患者中的预后和/或治疗意义。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jin‑Ling Duan et al. A novel peptide encoded by N6-methyladenosine modified circMAP3K4 prevents apoptosis in hepatocellular carcinoma. Mol Cancer. 2022 Apr 2;21(1):93. doi: 10.1186/s12943-022-01537-5.