Cell子刊：首次人体实验！iPSC干细胞替代角膜移植，治疗大泡性角膜病变

庆应义塾大学医学院的研究人员在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：A first-in-human clinical study of an allogenic iPSC-derived corneal endothelial cell substitute transplantation for bullous keratopathy 的研究论文。

该研究进行了同种异体 iPSC 来源的角膜内皮细胞替代移植治疗大泡性角膜病变的首次人体临床试验，患者在治疗后，视力和角膜基质水肿得到改善，并且在长达 1 年的时间内无不良事件。

穿透性角膜移植术作为治疗大泡性角膜病变的方法，有着悠久的历史。然而，手术过程中和术后存在并发症的风险，包括免疫排斥反应、感染以及青光眼的发生。在过去的二十年里，部分角膜移植技术（例如角膜内皮移植术）已经出现。这些手术操作有助于降低术中并发症的风险，不过由于移植片内皮细胞密度逐渐降低，大泡性角膜病变可能会复发。

近年来，通过前房细胞注射进行的人工培养的人角膜内皮细胞移植，成为治疗大泡性角膜病变的一种新疗法。细胞注射疗法的优势在于其相较于传统角膜移植术具有更小的侵入性。

然而，由于细胞来源仍依赖于捐赠的角膜，且从单个角膜中能够培养的细胞数量有限，所以在克服供体短缺方面仍存在挑战。

该团队在之前的研究中开发了一种人诱导多能干细胞（iPSC）来源的角膜内皮细胞——CLS001。这些细胞在体外被证明与角膜内皮细胞具有相同的泵送和屏障功能。研究团队在临床前研究中证实了 CLS001 细胞注射疗法在食蟹猴大泡性角膜病变模型中的疗效。

在这项研究者发起的临床试验中，研究团队进行了首次人体试验，评估了一例复发性大泡性角膜病变患者移植 CLS001 细胞的安全性和有效性。CLS001 细胞在庆应义塾大学医院的细胞加工中心生产，质量控制包括残留未分化 iPSC 检测、核型分析、体外生长分析、全基因组序列分析、无菌检测、内毒素检测以及支原体和病毒检测。

结果显示，大泡性角膜病变患者在接受人诱导多能干细胞（iPSC）来源的角膜内皮细胞（CLS001）治疗后，视力和角膜基质水肿得到改善，并且在长达 1 年的时间内无不良事件。

研究团队在临床前进行的检测（包括多项符合 FDA 指南草案的全基因组分析和致瘤性试验）均为阴性，但对移植的 CLS001 细胞进行的另外一项全基因组分析显示， EP300 基因的 22 号外显子出现了新产生的框内缺失突变，未观察到与该突变相关的不良事件。

总的来说，这项研究证明了使用 iPSC 来源细胞替代大泡性角膜病变供体移植的可行性，同时也为细胞制品的基因突变风险管理提供了思路。研究团队表示，需要进一步随访，以长期分析该疗法的临床安全性和疗效。