《自然》：帕金森病获多项重大突破！科学家首次证实，多巴胺能神经元线粒体损伤足以使小鼠产生类似人类PD的症状

对于我们科研打工人来说，帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）两大神经退行性疾病一直是手拉手前进的好兄弟，最近在AD的发病机制上出了好几个大发现，PD当然也不能落下。

这不最近，《自然》又发表了一篇重磅研究，来自美国西北大学的D. James Surmeier教授团队发现，单纯的线粒体复合物I功能障碍即可导致帕金森病发病，并且揭示了小鼠从健康到发病的全部演变过程。

这个研究首次发现可模拟PD临床前驱期的动物模型，并且发现黑质区多巴胺耗竭与多巴胺反应性的运动障碍直接相关。

据了解，这也是第一次有明确证据表明，多巴胺能神经元中的线粒体损伤足以使小鼠产生类似人类PD的症状。

你肯定要问，怎么又是线粒体？

确实，线粒体功能障碍是PD的老朋友了，已经记不得这是第几次报道线粒体在PD发病中的重要作用。但研究来研究去，也还没弄清楚线粒体功能障碍究竟是帕金森病的病因还是结果。那么这一次，这个问题有没有得到解答呢？

我们先来说说PD与线粒体功能障碍的恩怨情仇。早在二十多年前，人们就发现PD病人神经元中线粒体复合物I（MCI）活性降低30-40%，后来研究中用到最多的PD动物模型MPTP模型、鱼藤酮模型等也都是通过药物损伤MCI导致PD。那么如果在基因表达层面上损伤MCI，能不能导致帕金森病呢？

答案是肯定的。

近两年科学家把目光放在了一种MCI关键蛋白Ndufs2上。这种蛋白的缺失可以完全损伤MCI的功能，已经有研究发现敲除Ndufs2基因可以导致一种帕金森样的运动障碍[3]。

那Ndufs2敲除的小鼠完全有可能成为新的PD动物模型啊！顺着这种思路，Surmeier教授团队打算全面细致的剖析一下，这种小鼠究竟有哪些特征。

研究者们使用条件性基因敲除技术特异性敲除小鼠多巴胺能神经元中的Ndufs2基因。

与以往研究不同的是，这个研究从小鼠一出生就开始观察研究，而不是等到出现PD运动症状时再开始研究。分别选取了出生后20天，30天，60天，100天，120天，150天的时间点，连续的观察小鼠多巴胺能神经元内的变化。其实这一转变的出发点也很好理解：既然MCI损伤是一个循序渐进的过程，而PD也是慢性起病，那我们为什么不从小鼠出生开始逐步观察呢？

事实证明，这一步设计非常聪明，因为这一观察不要紧，一不小心就发现了PD发生发展的全部过程！

接下来，就让我们走进一只可怜的Ndufs2条件性敲除模型鼠的一生。

出生20天时，它还是个刚断奶的宝宝，和普通小鼠没有任何不同。但我们看不到的是，它脑中的多巴胺能神经元已经因为能量不足而挣扎了。它们出现了类Warburg样的基因表达改变，即糖酵解相关蛋白表达上调，而氧化磷酸化相关蛋白表达下调，使得线粒体从ATP的生产者变成了ATP的消费者。

10天之后，小鼠30天大了，能量的匮乏使得小鼠多巴胺能神经元已经无法完成它们正常的工作了，它们开始出现轴突生长和突触传递相关蛋白表达变化，和多巴胺合成减少。这种变化在纹状体区更为显着，在黑质区则无明显改变。这一时期的小鼠已经出现了运动学习能力的下降，但这种改变可以通过补充多巴胺挽救。

随着病情进一步进展，在出生60天时，小鼠大脑黑质区也出现了多巴胺的释放减少，较野生型小鼠下降达到了75%，而且神经元轴突开始丢失。这一阶段的小鼠宝宝四肢好像不太协调，玩耍打闹的时候明显打不过野生型的朋友了，它们运动学习能力的障碍更加显着，且多巴胺治疗已经无效。

当长到3个月大，PD患鼠黑质区多巴胺能神经元出现明显死亡，这使得它们走路不稳，姿势平衡也出现了问题，想出门遛弯都很成问题。四个月大时，神经元死亡达到40%，患鼠的生命逐渐走到了尽头。

看到这里，不禁为小鼠感到惋惜，才5个月大就走完了一生。但又不禁内心一阵激动：这不就是临床上PD的进展过程吗，破案了！

先别激动，研究者做到这里还没有满足。

上文已经提到过，小鼠纹状体和黑质的多巴胺能神经元都有耗竭，那究竟哪里的多巴胺耗竭与运动症状的发生更相关呢？

为了弄清楚这个问题，研究人员通过立体定位注射AAV病毒，分别在纹状体区和黑质区过表达左旋氨基脱氢酶（可以将左旋多巴转化为多巴胺），同时给予左旋多巴治疗，以达到在特定脑区补充多巴胺的效果。

这一做，又突破了近30年来对帕金森病起病的认知！

传统观念认为，帕金森病的运动症状主要源于纹状体区多巴胺的耗竭导致的传出信号失调[4]。而本研究发现，黑质区多巴胺耗竭也可以引起运动功能障碍，且在帕金森病晚期发挥着主要的作用。黑质区多巴胺的耗竭才是多巴胺反应性PD运动障碍的直接原因。

综合上面的结果，科学家提出了关于帕金森病发病新的假说：在疾病早期，纹状体区多巴胺合成的减少首先影响精细运动功能，此时黑质区神经元的树突代偿性释放多巴胺以抵抗这一变化。但随着疾病进展，这一代偿能力慢慢减弱，黑质区无法继续代偿多巴胺的缺失，精疲力尽的神经元陆陆续续走到了生命的尽头。

分别在黑质和纹状体区补充多巴胺能神经元均可以改善运动症状，由此提出新的病理假说。

写到这里，我已经忍不住的激动发抖，汗毛倒竖了。按捺住激动地心情，我们再来盘点一下这篇研究究竟做了什么。

首先，研究第一次发现单纯的线粒体功能损伤可以在动物身上完整的模拟出帕金森病的发病过程，让我们认识到线粒体功能障碍可能不是帕金森病导致的一种现象，而是作为帕金森病的病因在起病前就已经出现。这样我们就有机会通过靶向线粒体，在发病之前就拖住PD的步伐。

其次，我们以往的帕金森病动物模型都只模拟出了帕金森病的最终结局，该研究的动物模型是首个能模拟出前驱期帕金森病的模型。科研人们多年来为了建立一个好的前驱期模型不知道熬没了多少头发，这下有模型可以拿来做研究了，打工人在此热泪盈眶了！

最后，研究揭示出黑质区而非纹状体多巴胺分泌减少是帕金森病进展期的重要病因，将多巴胺精确的补充在黑质区或纹状体区均可以明显改善帕金森病的运动症状，为我们治疗晚期帕金森病，改善病人症状，减轻病人痛苦提供了重要的理论基础。

回到最开始的问题：线粒体功能障碍到底是PD的病因还是结果？就这篇研究来看，我们可以很有底气的喊出：是病因！

但放到千千万万的PD患者身上，还是要谨慎地打个问号。因为这个研究没有检测PD关键的病理特征：α-Synuclein的沉积。因此，这个PD模型鼠到底多大程度上反映出PD真实的起病过程，还有待更深入的研究。

回顾这些年的研究，线粒体学说，炎症学说，朊蛋白学说，自身免疫学说，各个有理有据，也许他们在复杂的起病过程中都贡献了一份力量。无论如何，随着研究的深入，我们对于PD的了解也越来越深刻，相信总有一天，我们会彻底揭开它的面纱~(生物谷Bioon.com）