Signal Transduction and Targeted Therapy：CD38缺陷通过抑制细胞外小泡介导小鼠血管重塑

CD38是哺乳动物细胞中降解烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的主要酶。NAD水平降低与代谢综合征和衰老相关疾病密切相关。作者的研究表明，CD38缺失显著减轻了血管紧张素II (Ang II)诱导的小鼠血管重塑，表现为血压降低;血管中膜厚度、中腔比和胶原沉积减少;恢复了弹性蛋白的表达。然而，作者的骨髓移植实验显示，淋巴细胞中CD38的缺失导致对Ang ii诱导的血管重塑缺乏保护，这表明CD38对Ang ii诱导的血管重塑的影响可能主要依赖于血管平滑肌细胞(VSMCs)，而不是淋巴细胞。此外，作者观察到，CD38缺失或NAD补充可以通过抑制衰老相关的细胞外小泡(SA-sEVs)的生物发生、分泌和内化，显著缓解Ang ii诱导的血管衰老，而SA-sEVs可促进邻近的未受损vsmc的衰老。此外，作者发现CD38缺失对VSMC衰老的保护作用与溶酶体功能障碍的恢复有关，特别是关于sirtuin介导的线粒体稳态的维持和VSMC中线粒体溶酶体轴的激活。综上所述，作者的研究结果表明CD38及其相关的细胞内NAD下降在Ang II诱导的VSMC衰老和血管重塑中起关键作用。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00625-0

生活方式疾病的多种慢性负担的发病率，如心血管疾病(CVDs)，随着年龄的增长显著增加。衰老细胞的积累作为衰老过程中的主要事件，已被证明参与心血管疾病的病理进展，包括心衰、动脉粥样硬化性疾病和高血压。血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs)的衰老导致了血管的病理重塑和高血压控制的恶化。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)作为细胞内许多关键酶的辅因子或底物，参与多种生理和病理过程，特别是衰老过程。大量证据表明，细胞内NAD水平的下降会加速细胞衰老并诱发器官功能紊乱。CD38是一种具有ADP核糖环化酶和环状ADP核糖水解酶活性的跨膜蛋白，NAD是产生细胞内钙信号第二信使的底物。新的证据表明，CD38作为哺乳动物细胞中主要的NADase (NADase)，通过调节细胞内NAD水平参与多种生理和病理过程。鉴于NAD代谢在衰老过程中的重要作用，cd38介导的细胞内NAD下降在年龄相关疾病中的作用及其机制备受关注。

胞外小泡(sEVs)，包括外泌体，为细胞间和器官间的通讯传递信号分子。近年来，sev被认为是在衰老过程中改变微环境并促进邻近细胞衰老的衰老相关分泌介质。此外，衰老相关分泌表型(SASP)效应上调了CD38的表达，将衰老与细胞NAD下降联系起来。Latifkar等人报道了Sirtuin 1 (SIRT1)，一种以NAD为底物的去乙酰化酶，通过控制溶酶体酸化调节外泌体分泌来抑制乳腺癌侵袭，这表明CD38可能参与了乳腺癌的生物发生、分泌、与衰老相关的细胞外小泡(SA-sEVs)的旁分泌效应。

CD38缺乏诱导的细胞内NAD水平的增加通过重建溶酶体功能和促进有丝分裂而抑制SA-SEV的生成

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00625-0

因此，作者推测CD38缺乏可能通过抑制VSMC衰老来减轻高血压患者的血管重构。在本研究中，作者观察到CD38缺失通过延缓血管平滑肌的衰老，显著降低了灌注Ang II引起的高血压和血管重塑。此外，作者提供了强有力的证据，表明CD38缺失或NAD补充通过抑制SA- sev在VSMC中的生物发生、分泌和内化，显著缓解VSMC的衰老。这表明，nadl促进疗法和/或CD38抑制剂的应用可能是通过抑制VSMC衰老来治疗年龄相关疾病的新策略。

综上所述，作者的研究表明，CD38缺失可通过抑制sa - sev介导的VSMCs衰老，显著减轻Ang ii诱导的高血压和血管重构。此外，CD38缺失介导的衰老VSMCs对sa - sev的生物发生、分泌和内化的抑制部分参与了平滑肌细胞中线粒体-溶酶体轴功能的重建。最后，作者的研究结果提供了强有力的证据，表明CD38抑制或NAD补充可能是治疗年龄相关疾病的潜在策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Lu Gan et al. CD38 deficiency alleviates Ang II-induced vascular remodeling by inhibiting small extracellular vesicle-mediated vascular smooth muscle cell senescence in mice. Signal Transduct Target Ther. 2021 Jun 11;6(1):223.