Mol Cell：STING蛋白或能帮助修复细胞中溶酶体的功能，有望帮助开发神经退行性疾病新疗法

在细胞中有一种被称为“垃圾处理器”的重要结构—溶酶体，其能负责分解和回收细胞内的各种废物，包括蛋白质、核酸和其它细胞器等；然而当这些“垃圾处理器”出现故障时，细胞内的废物就会堆积如山从而引发一系列疾病，比如溶酶体贮积症（LSDs）。这些罕见的神经退行性疾病虽然发病率不高，但对患者的健康影响极大；幸运的是，科学家们一直在努力探索这些疾病的奥秘，希望找到新的治疗方法。

近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cell上题为“STING mediates lysosomal quality control and recovery through its proton channel function and TFEB activation in lysosomal storage disorders”的研究报告中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心等机构的科学家们通过研究发现，一种名为STING的蛋白不仅在抗病毒感染中发挥重要作用，还在溶酶体的质量控制中扮演关键角色，相关研究结果为治疗溶酶体贮积症和其它神经退行性疾病带来了新的希望。

STING蛋白（刺激干扰素基因因子）在细胞免疫反应中早已声名远扬，其能通过引发炎症反应来帮助细胞抵御病毒感染，然而，这项研究中，研究人员发现，STING蛋白还有另一面，即其能感知溶酶体的缺陷并启动修复机制；研究者通过分析三种不同的溶酶体贮积症小鼠模型（Galc^twi/twi、Ppt1^-/-和Cln7^-/-）揭示了STING如何通过调节溶酶体基因的表达来响应溶酶体功能障碍。

具体而言，研究人员发现，STING激活后会促使转录因子EB（TFEB）去磷酸化、转移到细胞核并促进溶酶体基因的表达；这一过程依赖于STING的质子通道功能、V-ATPase-ATG5-ATG8级联反应，并且与免疫信号无关。此外STING-TFEB轴还能促进溶酶体的修复，这些研究结果表明，STING-TFEB或许是一种能响应溶酶体功能障碍的溶酶体质量控制机制。

本文研究揭示了STING蛋白在溶酶体功能障碍中的双重作用，一方面STING能通过引发炎症反应来应对溶酶体的损伤，另一方面，其还能激活溶酶体的修复和再生机制。研究人员通过在小鼠模型中敲除STING基因后发现其机体的炎症反应会显著减少，这就表明，STING在溶酶体损伤引发的神经炎症中发挥着关键作用。此外他们还发现，STING能增加与溶酶体修复和新生相关的基因活性，而这一过程依赖于TFEB蛋白。

这项研究不仅增进了科学家们对溶酶体贮积症的理解，还为开发新型疗法提供了可能的靶点。溶酶体功能障碍不仅是溶酶体贮积症的特征，其也是阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等其它神经退行性疾病的一个显著特点。因此找到一种既能抑制STING炎症作用又能促进其溶酶体修复和再生作用的方法或许有望会成为治疗这些疾病的新策略。

最后研究者表示，溶酶体的正常运转对维持细胞健康至关重要，当其出现故障时，STING蛋白就像一位“维修工”，其不仅能发出警报，还能启动修复机制；这项研究为科学家们提供了新的视角，让他们看到了STING蛋白在细胞健康中的另一面，未来，研究人员有望开发出针对STING-TFEB轴的治疗方法，从而为那些受溶酶体贮积症和其它神经退行性疾病困扰的患者带来新的治疗希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zhen Tang,Cong Xing,Antonina Araszkiewicz, et al. STING mediates lysosomal quality control and recovery through its proton channel function and TFEB activation in lysosomal storage disorders, Molecular Cell (2025). DOI:10.1016/j.molcel.2025.03.008