Science：泛素介导的线粒体自噬调节线粒体DNA突变的遗传

发表于《科学》杂志的一项研究揭示了遗传突变传递的一种细胞机制，并指出一种潜在治疗方法，或可降低婴儿罹患严重且无法治愈的线粒体疾病的风险。

这项研究发现USP30酶过度激活会抑制泛素标记缺陷线粒体，导致突变线粒体DNA逃逸"质量控制系统"并遗传给后代；使用化合物CMPD39抑制USP30可在受精后创造"清除窗口"，有效清除突变线粒体DNA。这些发现为预防线粒体疾病提供了药理学治疗新思路。

根据研究结果，这些突变的传递涉及一个过程：该过程既阻止了突变线粒体的清除，同时又增加了它们在细胞中的数量。这解释了这些突变是如何"逃过"筛选并可能在将来引发疾病的。

线粒体是所有细胞的主要能量来源，并拥有自己的DNA。受精后不久，胚胎会启动一个"质量控制"系统来清除"有缺陷的"线粒体，该过程称为线粒体自噬。在此过程中，泛素蛋白作为一种标记物，指引被改变的分子走向销毁。

线粒体自噬维持着线粒体DNA与核DNA之间的和谐，确保两者的兼容性。然而，由于mtDNA的突变率比核基因组高出约15倍，这对它们的共生关系构成了挑战。

USP30酶通过阻断泛素并阻止其"标记"发挥作用，从而减少了（线粒体的）清除。USP30的失衡与多种疾病有关，包括线粒体疾病和神经退行性疾病。突变的大量积累会导致不相容，引起线粒体功能障碍并对健康产生负面影响。这一过程在科学文献中已有充分记载。

然而，一些较温和的突变同样会引起疾病，却被细胞忽视而未被清除。这一复杂机制此前人们知之甚少。

研究结果

研究人员现已在体内证明，细胞通过使泛素的标记效应失活来应对mtDNA突变，而不是激活新的生物合成途径。

科学家们利用小鼠发现，在受精后的头几天，突变并未被感知，因为USP30被过度激活，从而抑制了泛素标记有缺陷的线粒体DNA并阻断其清除。这导致线粒体质量和基因组的增加，使得能够引起疾病的突变得以传递。

研究中，研究小组证实，使用抑制剂化合物CMPD39阻止USP30发挥作用，可以在受精后不久为发生改变的线粒体DNA创造一个"清除窗口"。在此期间，胚胎会自然清除父系线粒体。与核DNA（孩子从父母双方各继承一半）不同，mtDNA仅由母亲传递。

在研究中，科学家提出了两种可能性：在体外受精后对早期胚胎进行处理，以在植入前减少具有高突变负荷的细胞数量；以及通过靶向USP30进行治疗，以治疗或预防影响约八千分之一的罕见遗传病。

该文章的通讯作者、剑桥大学神经病学教授Patrick Chinnery表示："线粒体疾病可能导致毁灭性的残疾，甚至阻止一些家庭生育孩子。英国已批准一种新的体外受精形式来防止其传播，但除此之外，我们无法预防这些疾病，而且可用的治疗方法也很少。我们的发现指出了一种可能的新的药物疗法，将来可能有助于阻止这些疾病，让家庭能够拥有健康的孩子。"

最近，纽卡斯尔大学的一个研究团队成功实施了一项创新的体外受精技术，该技术涉及用健康捐赠者的线粒体替换母亲的突变线粒体DNA。该治疗被称为线粒体替代疗法。已有八名婴儿——四男四女出生，他们可能受到保护而免于线粒体疾病。该结果发表在《新英格兰医学杂志》上。

该文章唯一的巴西作者、圣卡洛斯联邦大学遗传学与进化系教授Marcos Roberto Chiaratti补充说："我们知道这种涉及线粒体替代的技术存在争议，并且目前仅在英国和澳大利亚获得批准。通过我们的研究，我们表明还存在其他可能性，主要是药理学方面的，来治疗胚胎并预防此类疾病的传播。"

线粒体疾病是什么？

线粒体疾病是影响线粒体功能的遗传性代谢紊乱，可能导致大脑和心脏等重要器官的损害。最常见的包括莱伯遗传性视神经病变、Leigh综合征和MELAS（线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和卒中样发作）。

根据受影响的细胞不同，症状可能包括生长问题和认知发育迟缓，到肌肉无力、疼痛、视力/或听力丧失以及癫痫发作。

尽管这些疾病没有特效治疗方法，但有时会使用药物来控制症状。诊断通常很复杂，需要详细分析患者的临床数据，以及其他类型的检查，例如肌肉活检、生化分析和基因分子检测。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Michele Frison et al, Ubiquitin-mediated mitophagy regulates the inheritance of mitochondrial DNA mutations, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adr5438.