曹雪涛院士最新Immunity论文：阻断癌细胞巨胞饮作用，增强癌症免疫治疗

在营养物质匮乏的情况下，肿瘤细胞通过巨胞饮作用（Macropinocytosis）维持其生长。然而，癌症巨胞饮作用在免疫逃逸中的代谢调节及其对免疫治疗的影响仍不清楚。

2025 年 8 月 14 日，曹雪涛院士团队（王羽佳为第一作者）在 Immunity 期刊发表了题为：Inhibition of tumor cell macropinocytosis driver DHODH reverses immunosuppression and overcomes anti-PD1 resistance 的研究论文。

该研究揭示了二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）促进肿瘤细胞的巨胞饮作用（Macropinocytosis）并促进肿瘤免疫逃逸的新机制，并进一步发现，靶向抑制 DHODH 可显著提高肿瘤细胞的免疫原性以及抗 PD-1 抗体的治疗效果。

在这项最新研究中，研究团队通过代谢化合物库和全基因组 CRISPR-Cas9 筛选，发现了二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是肿瘤细胞巨胞饮作用（Macropinocytosis）的关键驱动因子。

DHODH 通过维持巨胞饮作用的介质神经纤毛蛋白-1（NRP1）的 O-GlcNAc糖基化修饰，并维持其膜定位，从而介导肿瘤细胞的巨胞饮作用。此外，由 DHODH-NRP1 信号轴驱动的巨胞饮作用增加了细胞内赖氨酸和色氨酸的含量，这促进了转录因子 II 类转录激活因子（CIITA）的戊二酰化修饰，从而抑制了癌细胞的主要组织相容性复合体 II 类（MHC II）的表达。

通过药理学抑制或基因敲除肿瘤细胞表达的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH），可显著促进体内免疫细胞的浸润，并激活抗肿瘤免疫反应，从而克服抗 PD-1 治疗的耐药性。

研究团队进一步发现，在人类乳腺癌和肺癌组织中，二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）和神经纤毛蛋白-1（NRP1）的高表达预示着患者的预后不良。

该研究的核心发现：

高通量筛选发现，二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是癌症巨胞饮作用所必需的；

DHODH 维持 NRP1 的 O-GlcNAc 糖基化修饰和膜定位以促进巨胞饮作用；

巨胞饮作用通过增加 CIITA 的戊二酰化修饰来抑制 MHC II 类分子的表达，从而促进免疫逃逸；

抑制癌症 DHODH 可激活免疫反应并逆转抗 PD-1 治疗的耐药性。

总的来说，这项研究表明，靶向二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）来抑制肿瘤细胞的巨胞饮作用，是逆转免疫抑制、改善癌症免疫疗法的一种潜在方法。