《免疫》：禁食再造抗癌悍将！科学家首次发现，禁食可重塑NK细胞代谢，使其更适应肿瘤微环境，还能增强NK细胞抗癌能力

近日，由纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）Joseph C. Sun和Rebecca B. Delconte领衔的研究团队，在著名期刊《免疫》上发表一项重要研究成果[1]。

他们首次发现，禁食通过重塑自然杀伤（NK）细胞增强小鼠的抗肿瘤能力。具体来说，禁食主要从两个方面提升NK细胞的抗肿瘤实力：一方面，促进外周组织和血液中的NK细胞重新回到骨髓，强化释放细胞因子IFN-γ的能力；另一方面，还会重塑脾脏中的NK细胞代谢，使这些NK细胞获得脂肪酸代谢能力，更适合在肿瘤的抑制性微环境中生存。

▲ 论文首页截图

禁食与健康之间的关系，已经有很多基础研究了。

其中最受关注的应该是禁食与癌症之间的关系，一些基础研究和临床研究已经初步发现，禁食有提升抗肿瘤免疫的潜力[2]。不过，禁食影响免疫系统进而调控抗肿瘤免疫反应的机制，目前科学家还知之甚少。

作为研究NK细胞的免疫学家，Joseph C. Sun带领他的团队从NK细胞入手，探索禁食影响抗肿瘤免疫的机制。

他们首先开发了一种持续三周的循环禁食饮食（CFD），与自由进食的小鼠相比，执行循环禁食饮食的小鼠体重没有下降，对结肠癌（MC38）生长和黑色素瘤（B16F10）转移的抵抗能力增强。他们还发现，禁食带来的抗肿瘤能力提升依赖于NK细胞，只要耗尽NK细胞，禁食增强抗肿瘤反应的能力就会大幅减弱。

▲ 禁食增强抗癌免疫，NK细胞是关键

在分析肿瘤中浸润的NK细胞之后，研究人员发现，与自由饮食小鼠相比，禁食小鼠肿瘤内的NK细胞无论是绝对数量还是成熟度，都没有发生显著的变化；包括CD8阳性T细胞、树突状细胞等在内的多种免疫细胞均没啥显著变化。但是，禁食小鼠抗肿瘤能力确确实实是增强了，而且依赖于NK细胞。

既然如此，禁食究竟给NK细胞带来了哪些变化呢？

众所周知，禁食会导致身体的代谢发生变化，例如血清葡萄糖浓度急剧下降，游离脂肪酸（FA）浓度显著增加等。由于先天性或适应性免疫细胞的能量获取主要依赖于葡萄糖的氧化磷酸化（OXPHOS），所以血糖浓度下降必然对它们都有影响。

果不其然，在单次急性禁食期间，CD8阳性T细胞和NK细胞的糖酵解水平和糖酵解能力都显著下降了；然而，令Joseph C. Sun吃惊的是，NK细胞却能够保持OXPHOS的能力。随后的其他实验也进一步证实，在单次急性禁食的情况下，NK细胞可以利用脂肪酸作为OXPHOS的原料，从而确保其存活。由于CD8阳性T细胞不具备这种能力，可以观察到CD8阳性T细胞凋亡的水平增加。

▲ 单次急性禁食小鼠的NK细胞却能够保持OXPHOS

随后，Joseph C. Sun团队探索了为期三周的循环禁食饮食（CFD）对NK细胞代谢的影响。

他们发现，循环禁食饮食的小鼠脾脏NK细胞从局部环境中摄取脂肪酸（FA）的能力增强，但没有出现脂质积累。此外，NK细胞中脂肪酸代谢相关的基因上调，例如编码脂肪酸代谢关键酶的Cpt1a基因等；而与糖酵解相关的基因表达下降。

在基因表达层面，还有一些基因引起了研究人员的关注——由糖皮质激素（GCs）诱导的基因。他们在用地塞米松（Dex）处理小鼠和人类的NK细胞后发现，这两种NK细胞的CPT1A表达水平都会增加。这说明，地塞米松等糖皮质激素也能诱导NK细胞的脂肪酸代谢，这在之前也是不确定的。

▲ 一些关键基因表达的变化

我们都知道，肿瘤微环境可是个缺乏营养的地方，仅从葡萄糖获取能量的细胞，在里面恐怕没办法生存。

Joseph C. Sun团队的研究也证实，循环禁食饮食小鼠肿瘤中的NK细胞CPT1A水平升高，对脂肪酸的吸收也增加了。而Cpt1a基因缺失的NK细胞，即使采用循环禁食饮食也无法控制肿瘤生长。不难看出，循环禁食饮食让Nk细胞获得脂肪酸代谢能力，使其获得在肿瘤微环境中生存的技能，是禁食条件下NK细胞发挥抗肿瘤作用的关键。

除了上述影响之外，禁食对NK细胞还有另一种影响。和之前的研究类似，Joseph C. Sun团队也观察到在禁食期间，血液和外周组织中的成熟NK细胞会重新聚集到骨髓中。如果抑制NK细胞进入骨髓，会削弱循环禁食饮食介导的抗肿瘤作用。这说明，“回炉”骨髓的NK细胞获得/增强了一些抗癌技能。

研究结果表明，循环禁食饮食小鼠骨髓中的NK细胞分泌抗肿瘤细胞因子IFN-γ的能力显著增加。

▲ 机制示意图

总的来说，Joseph C. Sun和Rebecca B. Delconte团队的这项研究表明，禁食对不同组织部位的NK细胞有不同的影响，至少能从两个方面增强NK细胞的抗肿瘤能力。一方面，赋予脾脏中NK细胞脂肪酸代谢的能力，使其更能适应肿瘤微环境；另一方面，促使外周成熟NK细胞进入骨髓，并增强它们分泌IFN-γ的能力。

据了解，这也是科学家首次发现禁食可以重塑NK细胞的代谢，进而增强NK细胞的抗肿瘤能力。至于这一发现的潜在临床价值，研究人员认为有三个：其一是可以指导当前的临床研究；其二是找到关键靶点，让患者无需禁食也能获得好处；其三是或许有助于提高NK细胞治疗的效果。不过，研究人员也提醒患者要慎重对待禁食，毕竟它的临床效果还需要临床研究证实。

参考文献：

[1].Delconte RB, Owyong M, Santosa EK, et al. Fasting reshapes tissue-specific niches to improve NK cell-mediated anti-tumor immunity. Immunity. Published online June 12, 2024. doi:10.1016/j.immuni.2024.05.021

[2].Vernieri C, Fucà G, Ligorio F, et al. Fasting-Mimicking Diet Is Safe and Reshapes Metabolism and Antitumor Immunity in Patients with Cancer. Cancer Discov. 2022;12(1):90-107. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-0030