Cell：利用定量命运图谱逆向追踪细胞在有机体中的起源

在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学医学院的研究人员开发出一种新的计算机模型---称为定量命运图谱（quantitative fate mapping）---可以回顾发育时间线，以追踪细胞在一个完全发育的有机体中的起源。他们表示这种新模型可以帮助人们更精确地发现哪些细胞在发育过程中获得了改变，从而改变了有机体从健康到疾病状态（包括癌症和痴呆症）的命运。相关研究结果发表在2022年11月23日的Cell期刊上，论文标题为“Quantitative fate mapping: A general framework for analyzing progenitor state dynamics via retrospective lineage barcoding”。

在这项新的研究中，这些作者使用了数学算法，这些数学算法考虑到了细胞分裂和分化的一般速度，突变自然积累的速度以及其他已知的有机体发育因素。

论文共同通讯作者、约翰霍普金斯大学医学院的Reza Kalhor博士说，“我们可以用这种方法从细胞样本中研究有机体发育，包括那些我们通常不研究的非模型生物，例如座头鲸。例如，利用座头鲸尸体上的细胞样本，我们可以了解它在胚胎时是如何发育的。”

这种新的计算机模型是基于这样一个事实，即每个复杂的有机体都来自于一个受精细胞，即合子。该受精细胞进行分裂，它产生的子细胞继续分裂，最终分化为组织中的特化细胞。例如，人类有大约70万亿个细胞和几千种细胞类型。

细胞每次分裂时都可能发生一个突变，这种突变会传给子细胞，子细胞再次分裂，也许会获得第二个突变，这两个突变都会传给它们的子细胞，如此反复。这些突变就像一种条形码，可以用基因组测序设备检测出来。他们说，科学家们可以按照相反的顺序追踪这些突变，以构建一个细胞的谱系。

这种定量命运图谱程序有两个部分。第一部分是一种名为Phylotime（Phylogeny Reconstruction Using Likelihood of Time）的计算机程序，它将细胞突变读作条形码，以推断与细胞分裂相关的时间尺度。在生物学中，系统发育描述和描绘了进化发育的路线。第二部分是一种名为ICE-FASE的计算机算法，它根据细胞分裂的时间尺度构建一种有机体中细胞层次结构和谱系的模型。

为了测试这种计算机模型，这些作者在基因组的某些位置和随机时间对人类诱导性多能干细胞（iPSC）进行了突变。人类iPSC几乎能产生人体中的任何细胞。他们培养了这些细胞并让它们进行分裂，随后跟踪原始突变和随后的子细胞中自发发生的突变。在实验结束时，他们对最后一组子细胞进行了基因组测序，并将他们发现的任何突变输入这种计算机模型。结果就是他们构建出从原始人类iPSC延伸出来的家族树。

这些作者可以通过比较这些突变组合来构建成熟细胞的祖先，并更精确地描绘出有机体是如何发育的。他们用小鼠细胞和人类iPSC的计算机模拟测试了这种模型。

Kalhor说，这种新工具可以帮助科学家们比较有机体（包括人类）的正常状态与疾病状态。Kalhor补充说，“这种工具可能有助于显示细胞如何以及何时偏离正常路径，这可以帮助开发疾病预防工具或治疗性疗法。”

论文第一作者、约翰霍普金斯大学医学院生物医学工程系博士后Weixiang Fang博士说，利用这种定量命运图谱工具开发的所谓细胞“命运图谱”提供了有机体发育过程中发生的细胞命运决定事件的历史，但与单纯的基因组测序研究不同，这种新工具显示了命运确定发生的时间以及细胞群体中大量不同细胞类型的关系。

虽然这种计算机模型可以构建细胞在有机内如何以及何时发育，但它不能确定自发突变的发生是由于外部因素、内部因素还是随机因素。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Weixiang Fang et al. Quantitative fate mapping: A general framework for analyzing progenitor state dynamics via retrospective lineage barcoding. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.10.028.

2. New computer model tracks origin of cell changes that drive development
https://phys.org/news/2022-12-tracks-cell.html