Cell Stem Cell | 清华大学王韫芳/古槿揭示急性中央周围损伤后肝脏再生的区域特异性细胞和分子基础

肝脏是最具再生能力的实体器官，在维持哺乳动物生理稳态方面发挥着多种重要功能。组织学上，肝脏由重复的结构和功能单位组成，称为肝小叶。每个小叶都有一个六边形的排列，在中间有一个中央静脉，在每个六角都有一个门静脉。在功能上，有代谢梯度沿着门户-中心轴，反映了一种被称为代谢带的战略分工。根据功能梯度，肝小叶大致分为两个主要的互补区域：门静脉周围区(PP)和中心周围区(PC)，或进一步划分为三个区(1区、2区和3区)，或细化为9个分区层。由于这些功能区室的存在，肝脏病变经常表现出特定区域的模式，损伤最常发生在PP区或PC区。鉴于与PC区相关的病理，如药物性和酒精性肝损伤、脂肪性肝病、肝细胞癌、肝期疟疾等的临床意义，了解PC区特异性损伤后再生的机制至关重要。

现在人们普遍认为，肝细胞补充的主要细胞机制是通过先前存在的肝细胞的复制介导的。然而，如前所述，肝小叶内的肝细胞是异质的，具有特定位置的代谢功能，确定PC损伤后新再生肝细胞的来源是一个积极研究的领域。一项早期命运定位研究显示，在肝脏稳态过程中，Axin2+ PC肝细胞是新肝细胞的重要细胞来源。然而，这一发现并未得到后续谱系追踪研究的证实。采用基于特定PP标记的谱系追踪策略，结果表明Sox9+和人含主要协助转运蛋白超家族域蛋白2A (Mfsd2a)+ PP的促进剂超家族结构域在急性PC损伤后肝细胞有轻微的扩张，并且没有从PP区延伸到受损的PC区，表明它们对修复的PC区贡献有限。

模式图（Credit: Cell Stem Cell）

最近的一份报告显示，通过14个小鼠命运定位菌株对不同区域进行谱系追踪显示，在慢性PC损伤后，不同的PC肝细胞被Gs、Cyp1a2、Oat或Axin2标记，几乎完全消失，PP或中间区域的剩余肝细胞再生整个肝小叶。此外，其他组的研究表明，急性PC损伤后，Axin2+或Lgr5+ PC肝细胞也几乎消失，分别由Axin2-或Lgr5-剩余肝细胞补充。值得注意的是，一项基于追踪Axin2+ PC肝细胞的研究发现，在急性PC损伤后肝脏再生过程中，增殖在所有区域的剩余肝细胞中均匀分布。然而，利用随机谱系追踪对肝细胞扩增进行克隆分析发现，增殖能力主要集中在靠近损伤区域的剩余肝细胞(损伤周围肝细胞)中，而较少分布在远离损伤区域的剩余肝细胞中。

该研究开发了一个与PC区相关性肝病密切相关的遗传系统，并通过特异性标记Cyp2e1+ PC肝细胞，实现了急性PC损伤后损伤区附近残留肝细胞的细胞形态追踪。通过单细胞RNA测序、空间转录组学、免疫染色和体内功能分析，研究人员证明肝细胞中mTOR/4E-BP1轴和乳酸脱氢酶A的上调表达有助于中心周围再生，而在受损区域激活转化生长因子β (TGF-β1)信号传导介导纤维化反应并抑制肝细胞增殖。通过基于Arg-Gly-Asp (RGD)肽的策略抑制单核细胞和单核细胞源性巨噬细胞的中央周围积聚，可减弱这些细胞源性TGF-β1信号，从而改善中央周围再生。该研究为中心周围再生的细胞和分子基础提供了综合的、高分辨率的时空见解。