Nature Aging：沈舒滢/季明亮/赵兴团队发现骨关节炎治疗新靶点，并提出基于LNP-mRNA的新疗法

骨关节炎（OA）是一种普遍存在的、退行性的全关节疾病，影响着老年人群。全球约有 5.95 亿人患有骨关节炎，这种疾病会干扰生活质量，并带来高昂的社会成本。骨关节炎的主要特征是软骨破坏、骨刺形成和滑膜炎症，随后可能导致疼痛和畸形。目前，推荐使用非甾体抗炎药、皮质类固醇治疗和关节置换手术等药物治疗方法；然而，目前尚无获批用于治疗骨关节炎的疾病修正药物。

尽管对骨关节炎（OA）的某些风险因素已进行了广泛的研究，但其发病的确切分子机制仍不清楚。尽管机械过载和关节过度使用会导致骨关节炎的发展，但大量研究表明，慢性低度炎症、衰老和微环境改变在疾病进展中起着关键作用。促炎细胞因子参与了衰老相关分泌表型（SASP），在年龄相关骨关节炎中促进了细胞衰老。关节组织内衰老细胞的积累会导致线粒体功能障碍、过度氧化应激以及包括活性氧在内的病理生理介质水平升高，所有这些都被认为会引发软骨细胞的代谢紊乱。

蛋白质翻译后修饰与多种疾病有关。近期的研究揭示了蛋白质在翻译后会添加脂质，这种现象被称为“蛋白质脂化”，其中包括 N-豆蔻酰化（N‐myristoylation）、S-法尼酰化（S‐farnesylation）和 S-棕榈酰化（S‐palmitoylation）。其中，S-棕榈酰化，是一种在所有真核生物中都会发生的可逆的蛋白质翻译后修饰。

鉴于 S-棕榈酰化是一种动态的修饰过程，这种分子开关能够决定蛋白质的功能，从而调控广泛的生物学过程。S-棕榈酰化的酶促调节由棕榈酰酰基转移酶（PAT）介导，这些酶含有一个保守的天冬氨酸-组氨酸-组氨酸-半胱氨酸（DHHC）结构域，该结构域对其催化活性至关重要。人类有 23 种棕榈酰转移酶（ZDHHC1-9、ZDHHC11-24），而小鼠有 24 种棕榈酰转移酶（ZDHHC1-9、ZDHHC11-25）。

越来越多的证据表明，棕榈酰化异常的调控及其功能后遗症与多种病理状况的发展有关。几十年来，蛋白质的 S-棕榈酰化修饰的程度一直被低估，而这种蛋白质翻译后修饰的调控作用如今才开始显现。在这项最新研究中，研究团队探究了 S-棕榈酰化修饰在骨关节炎发病机制中的作用。

研究团队发现，ZDHHC11 在关节软骨细胞中高表达，但在老年小鼠以及人类骨关节炎患者的退行性病变软骨中表达下调。ZDHHC11 能够阻止软骨细胞衰老并促进软骨合成代谢，最终改善骨关节炎的表征。

在不稳定内侧半月板（DMM）小鼠模型中，小鼠中 Zdhhc11 基因的缺失（Zdhhc11^fl/fl）会加剧骨关节炎的进展。具体而言，该研究确定 ZDHHC11 是一种关键的棕榈酰转移酶，其缺失会导致 APOD 通过 GNB2 依赖的 E3 泛素连接酶介导的蛋白酶体降解，从机制上来说，ZDHHC11 介导的蛋白质 S-棕榈酰化修饰，通过抑制 GATA4-P65 信号通路来缓解细胞衰老和调控细胞外基质代谢，从而缓解骨关节炎的进展。

该研究还进一步提出了一种原创的基于脂质纳米颗粒（LNP）的平台，通过偶联软骨细胞亲和肽（CAP）以特异性靶向软骨细胞，，用于在体内将 Zdhhc11 的 mRNA 递送至软骨细胞，进而特异性地修复受损软骨。

总体而言，ZDHHC11 依赖性棕榈酰化修饰对于改善骨关节炎至关重要，而 ZDHHC11 的靶向递送，或有助于恢复骨关节炎患者的关节内稳态，有望成为骨关节炎治疗的一种有前景的新策略。