生酮饮食是把双刃剑：促进癌细胞铁死亡，但增加恶病质

生酮饮食（ketogenic-diet，KD）是一种脂肪高比例、碳水化合物低比例，蛋白质和其他营养素合适的配方饮食。当人们进行生酮饮食时，身体会代谢产生更多的酮体，以用作能量来源。这种饮食方式会诱导身体“燃烧”自己的脂肪，从而帮助减肥，还有研究显示，生酮饮食能够通过减少肿瘤生长所需的葡萄糖帮助对抗癌症。然而，也有研究显示，生酮饮食也可能会对癌症患者带来致命的、意想不到的副作用。

在患有胰腺癌和结直肠癌的小鼠中，酮类会加速一种叫做恶病质（cachexia）的致命消耗性疾病。患有恶病质的人类或小鼠会出现食欲不振、体重急剧下降、疲劳和免疫抑制等问题。更重要的是，恶病质目前还没有有效的治疗方法，在全世界每年造成约200万人死亡。

2023年6月12日，冷泉港实验室的研究人员在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Ketogenic diet promotes tumor ferroptosis but induces relative corticosterone deficiency that accelerates cachexia 的研究论文。

该研究发现，生酮饮食能够诱导肿瘤细胞的铁死亡，但同时也会导致肿瘤小鼠持续减重并诱发恶病质，而这是因为肿瘤不能产生足够的皮质酮（属于糖皮质激素）。而将生酮饮食与地塞米松（一种长效糖皮质激素）联合使用，既能够抑制肿瘤生长，又能预防肿瘤小鼠出现恶病质，显著延长其生存期。

论文通讯作者、冷泉港实验室助理教授 Tobias Janowitz 表示，恶病质是由无法愈合的伤口引起的，这在进展期癌症患者中很常见，这会导致患者变得如此虚弱，以至于无法再接受抗癌治疗，即使是日常工作对他们而言也变得像繁重的劳动。

高脂肪、低碳水化合物的生酮饮食会产生较少的葡萄糖，可以用来对付对葡萄糖高度依赖的癌细胞。在IL-6相关癌症恶病质小鼠模型中，研究团队发现，生酮饮食可以减缓这些小鼠体内的肿瘤生长，但却会导致恶病质发作加速，从而缩短它们的生存时间。

从机制上讲，这种解偶联是两个NADPH依赖通路的生化相互作用的结果。在肿瘤内，脂质过氧化增加，从而使谷胱甘肽（GSH）系统饱和，导致癌细胞发生铁死亡（ferroptosis），而氧化还原失衡和NADPH耗竭损害皮质酮激素的生物合成。

健康的小鼠在进行生酮饮食时也会减重，但它们的新陈代谢会适应并趋于平稳。而患有癌症的小鼠则无法适应，这是因为它们不能产生足够的皮质酮激素，这种激素有助于调节酮类的作用，因此它们停止生酮饮食导致的减重。

因此，生酮饮食产生的酮类会促进肿瘤细胞发生铁死亡，从而减缓肿瘤生长。但这也会导致肿瘤小鼠的体重持续下降，诱发恶病质。地塞米松是一种有效的糖皮质激素，可以增加食物摄入量，使葡萄糖水平和营养底物利用正常化，延缓恶病质发生。该研究发现，将生酮饮食与地塞米松结合使用，可以减缓小鼠的肿瘤生长，同时延缓恶病质发生，从而延长肿瘤小鼠模型的生存期。

研究团队表示，癌症是一种全身疾病，它能够重新编程正常的生物学过程来帮助肿瘤生长，由于这种重新编程，肿瘤小鼠无法利用生酮饮食产生的酮类营养物质，导致逐渐消瘦。但在联合使用类固醇激素地塞米松后，肿瘤小鼠的生存期显著延长，甚至超过了团队之前尝试过的任何一种治疗方法。据悉，该团队目前正在尝试调整激素的使用时间和剂量，以提高与生酮饮食联合治疗癌症的效果。