《神经病学年检》：祸兮福所倚！科学家发现，多发性硬化症或有阿尔茨海默病保护作用

阿尔茨海默病（AD）是一种年龄相关疾病，老年人的发病风险显著升高，但是来自圣路易斯华盛顿大学医学院的神经病学教授Anne Cross却发现了一些例外，她是多发性硬化症（MS）领域的专家，在几十年的从业生涯中，她发现，尽管自己经手的MS患者寿命已经延长到AD风险显著升高或有神经退行性疾病家族史，但没有一人患上AD。

虽然也遇到过患者出现认知问题，但是经过记忆和衰老领域专家的评估，那些问题并不是由AD导致的，这引起了Cross教授的关注，她与自己的学生，Matthew Brier博士开展了一项研究[1]。

他们发现，MS患者的血浆β淀粉样蛋白（Aβ）相关生物标志物的阳性率是同样年龄、性别、APOE蛋白质型和认知状态的非MS患者的约一半！不但如此，从发病年龄、严重程度和整体进展的角度评估，患者的MS越典型，大脑中Aβ斑块积累的可能性越小。

这意味着，MS相关的某些生物学因素或者遗传因素可能具有AD保护作用，为寻求AD疗法开辟了新的研究途径。这一研究结果发表在了《神经病学年鉴》上[2]。

为了证实Cross教授的发现，研究团队招募了100例年龄＞60岁的MS患者，并选择了300名年龄、性别、APOE蛋白质型和认知状态相匹配的非MS患者作为对照。

他们使用一种经FDA批准的血液检测方法PrecivityAD2量化参与者的p-tau217比值（p-tau217/np-tau217）、Aβ42/40比值和淀粉样蛋白可能性评分2（APS2），APS2由结合了p-tau217比值和Aβ42/40比值的算法模型计算而来。

与对照相比，MS患者的APS2评分和p-tau217比值显著更低，根据临床截断值，MS患者中APS2阳性率为7.1%，而对照为15.3%，p-tau217比值阳性率也是类似情况（9% vs. 18.3%），平均Aβ42/40比值在MS患者和对照间没有显著差异。研究人员指出，低Aβ42/40比值与淀粉样蛋白病理有关，但不如APS2和p-tau217准确[3]。

MS患者和对照的APS2、p-tau217比值和Aβ42/40比值

有11例MS患者接受了PiB成像检查，其中9例的成像结果与血浆检测结果相一致，包括7例APS2-/PiB-和2例APS2+/PiB+，2例不一致的病例中，1例APS2阴性，但PiB centiloid属于中间水平，另1例APS2评分为9，PiB centiloid为109，结果高度不一致，补充进行的tau PET结果显示阴性。

PiB成像和血液检测结果的一致性

研究团队发现，APS2阳性的MS患者通常具有非典型的MS特征，7例APS2阳性MS患者中有5例（71%）确诊时的非典型MS特征≥2个，相比之下，93例APS2阴性MS患者中仅有9例（10%），使用p-tau217的结果与APS2相似。

研究团队还比较了MS患者和对照的局部脑容量，他们发现，MS患者的海马和丘脑体积小于对照，APS2状态对丘脑体积的影响不大。

综上所述，MS患者相比非MS患者，出现AD相关病理的可能性更低。

研究团队提出了3种可能的原因，其一，MS相关的某些变化可能抑制AD病理发展，例如MS患者有异常的持续免疫激活，其中可能部分抑制了Aβ沉积或促进了Aβ清除；其二，MS的疾病修饰疗法（DMT）可能会影响AD病理，本研究中的大多数患者在疾病早期接受过β-干扰素或醋酸格拉替雷治疗，只有9例未接受过DMT；其三，MS的遗传风险可能对AD有保护作用。

研究团队透露，他们已经在进行下一步的研究，梳理可能涉及的遗传学因素，还要测试MS动物模型中Aβ斑块的发生发展，以在更大规模的研究中检验他们做出的假设[1]。

[1] https://medicine.wustl.edu/news/multiple-sclerosis-appears-to-protect-against-alzheimers-disease/

[2] Brier M R, Schindler S E, Salter A, et al. Unexpected Low Rate of Amyloid‐β Pathology in Multiple Sclerosis Patients[J]. Annals of neurology, 2024.

[3] Rissman R A, Langford O, Raman R, et al. Plasma Aβ42/Aβ40 and phospho‐tau217 concentration ratios increase the accuracy of amyloid PET classification in preclinical Alzheimer's disease[J]. Alzheimer's & Dementia, 2024, 20(2): 1214-1224.