肠道微生理系统新飞跃！Sci Rep：新型gut MPS/Fluid3D-X系统精准洞察药物肠道吸收，点亮医药研究新曙光

在医药研发领域，准确预测口服药物在人体肠道的吸收状况一直是关键难题。传统研究方法如动物模型和细胞模型均存在诸多缺陷，而微生理系统（MPS）的出现为解决这一问题带来了新契机。

近期，Sci Rep一项研究Development of a novel gut microphysiological system that facilitates assessment of drug absorption kinetics in gut成功构建了一种新型肠道微生理系统gut MPS/Fluid3D-X，为药物肠道吸收研究开辟了新路径。

系统构建

传统动物模型受物种差异限制，无法准确外推至人体；Caco-2等细胞模型在药物代谢酶和转运体表达上与人体肠道存在差异，影响研究准确性。在此背景下，研究团队研发了Fluid3D-X设备，其具有双层微通道结构，由聚乙烯对苯二甲酸酯（PET）制成，可实现流动控制与样本采集，且避免化合物吸附。利用该设备构建gut MPS/Fluid3D-X，将人诱导多能干细胞衍生的小肠上皮样细胞（hiSIECs）接种培养，在气-液界面（ALI）条件下培养11天的细胞形成穹顶状结构，且药物转运体和代谢酶基因表达随时间增加，呈现多谱系分化特征。

图 1. gut MPS/Fluid3D-X的构建

药物转运与代谢功能验证

1.转运体功能研究：在培养第11天对P-gp和BCRP底物进行转运实验。以奎尼丁和柳氮磺胺吡啶为例，基底到顶端的转运高于顶端到基底的转运，流出比（ER）分别为2.02和12.7。加入抑制剂后，奎尼丁内在清除率降低45%，柳氮磺胺吡啶降低85%，表明P-gp和BCRP转运功能在该系统中有效。同时，细胞间标记物安替比林和阿替洛尔的研究显示，安替比林顶端到基底转运不受抑制剂影响，阿替洛尔则受抑制剂抑制，这体现了主动转运过程的复杂性及不同标记物的特性差异。

图 2. gut MPS/Fluid3D-X中hiSIECs单层的肠道转运评估

2.代谢功能研究：以咪达唑仑为模型评估CYP3A4代谢活性。结果显示存在顶端到基底的净转运，加入抑制剂后净通量增加，代谢物1-羟基咪达唑仑形成减少。计算得出咪达唑仑的肠道代谢逃逸分数（Fg）为0.64，与临床值0.55相近，证明该系统能有效维持代谢活性，对药物代谢过程的模拟具有较高可靠性。

图 3. gut MPS/Fluid3D-X中CYP3A4的代谢活性

与其他平台对比

与基于Emulate平台的gut MPS相比，虽因实验条件不同无法直接比较肠道吸收评估，但都证实了转运体和代谢酶功能。Emulate平台存在药物因PDMS吸附而浓度降低的问题，凸显了Fluid3D-X设备在防止药物吸附方面的优势，以及监测供体侧药物浓度的重要性。

总之，gut MPS/Fluid3D-X系统在小分子药物肠道吸收评估方面表现出显著优势，为药物研发过程中筛选具有良好吸收动力学的化合物提供了有力工具，有望推动药物研发更加精准、高效，在未来医药研究中具有广阔的应用前景，为解决药物肠道吸收难题带来新的希望与突破。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Imaoka T, Onuki-Nagasaki R, Kimura H, et al. Development of a novel gut microphysiological system that facilitates assessment of drug absorption kinetics in gut. Sci Rep. 2024;14(1):29921. Published 2024 Dec 2. doi:10.1038/s41598-024-80946-6