Cell子刊：北京大学强力/汪丽恒团队揭示肥胖中IgG积累驱动胰岛素抵抗和慢性炎症

北京大学基础医学院强力教授团队与汪丽恒教授团队合作，在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：FcRn-dependent IgG accumulation in adipose tissue unmasks obesity pathophysiology 的研究论文。

该研究发现，IgG在肥胖发生中特异性堆积在脂肪组织中，诱发脂肪组织炎症，导致胰岛素抵抗和代谢紊乱。

更出乎意料的是，IgG与胰岛素受体（IR）直接相互作用，阻碍了胰岛素的结合，作为胰岛素受体的天然抑制因子，损害脂肪细胞生成和代谢功能。而通过构建细胞特异性敲除小鼠模型和反义寡核苷酸（ASO）干扰IgG的积累，可以显著改善肥胖中脂肪组织病理改变，纠正代谢功能障碍。

2024年2月19日，北京大学基础医学院强力教授团队联合汪丽恒教授团队，在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：IgG is an aging factor that drives adipose tissue fibrosis and metabolic decline 的研究论文【2】。

该研究首次揭示免疫球蛋白（IgG）是一种衰老因子，在衰老过程中不断积累的，特别是在白色脂肪组织中，从而损害脂肪组织功能和代谢健康。

该研究还发现，热量限制（CR）降低了白色脂肪组织（WAT）中的IgG积累，而补充IgG则抵消了热量限制的代谢益处。此外，防止衰老过程中的IgG积累，能够延长健康寿命和寿命，恢复老年小鼠白色脂肪组织的完整性和代谢健康。

上述发现明确了IgG是一个衰老过程中的隐藏凶手，并提示了一种恢复代谢健康的新策略。

在最新研究中，研究团队进一步确定了IgG在肥胖发生中特异性堆积在脂肪组织中，这种积累是由新生儿Fc受体（FcRn）依赖的再循环控制的，分别在饮食诱导的肥胖（DIO）的早期和晚期阶段，在脂肪祖细胞和巨噬细胞中调控。靶向FcRn可以抑制IgG的积累，纠正DIO的胰岛素抵抗和代谢紊乱。

通过整合人工智能（AI）建模和体内外实验模型，研究团队意外地发现了IgG的Fc-CH3结构域和胰岛素受体（IR）的胞外结构域之间的相互作用。这种相互作用会阻碍胰岛素结合，从而阻碍胰岛素信号传导和脂肪细胞功能。

该研究的核心发现：

• 肥胖时IgG在脂肪组织中蓄积，引起代谢功能障碍；

• 这种积累通过脂肪祖细胞和巨噬细胞中FcRn依赖的再循环发生的；

• IgG的积累触发巨噬细胞浸润并加速脂肪炎症；

• IgG阻碍胰岛素与胰岛素受体结合以促进胰岛素抵抗。

这些发现揭示了脂肪中IgG的积累是肥胖病理生理学的驱动力，并为解决代谢功能障碍提供了新的治疗策略。