复旦大学附属中山医院团队开发的肝癌早筛模型厉害了

在中国，平均每小时就有47人确诊肝癌，这其中，有45人将死于肝癌。

因发病隐匿，进展快，80%的肝癌患者确诊时已是中晚期，五年总生存率不足20%，而若能早期诊断和治疗，五年生存率则超过60%[2]。因此，肝癌的早期筛查和早期诊断至关重要。当前，肝癌筛查的传统手段，肝脏影像学和血清甲胎蛋白（AFP）检测，效果差强人意。

细胞外游离DNA（cfDNA），是机体细胞死亡后，释放入血的DNA片段。cfDNA携带来源组织细胞的遗传特征，因此，可应用于肿瘤的检测[3]。犹如捡起一片飘落在地的落叶，来推断一颗树的种属。cfDNA检测肿瘤，快速、即时、微创、便捷。

近日，复旦大学附属中山医院的樊嘉院士、周俭教授和王征教授团队，对肝癌患者的cfDNA进行低深度全基因组测序，根据肝癌cfDNA的测序特征运用机器学习，建立肝癌早筛模型，区分肝癌和非癌的AUC达到0.995，在98.8%特异性下灵敏度高达96.8%，预测性能优异[4]。研究成果已在线发表在肝脏病学顶级期刊Hepatology。

首先，研究人员招募了716名受试者：原发性肝癌（PLC）381例，非肝癌对照335例（乙肝/肝硬化104例，健康人群231例）。

根据病理和临床特征，受试者随机均分为训练队列（362例）和验证队列（354例）。为真实模拟肝癌实际发病现状，两组队列中肝癌亚型的分布与在真实世界中的比例一致。

随后，研究人员提取受试者血浆cfDNA，进行低深度的全基因组测序，获得cfDNA片段组学特征。

考虑到相较于非癌人群，癌症患者cfDNA短片段比例升高[5]。研究人员采用cfDNA短片段的两个相关特征，片段大小分布（FSD）和片段大小比值（FSR），在训练队列中进行机器学习，构建了三种基本的子模型，在验证队列中检验有效后，最后整合为肝癌筛查模型。

肝癌筛查模型整合完毕后，研究人员在验证队列中对其进行了系统性的验证。

结果显示，整合模型的筛查性能优越，区分肝癌患者和非癌人群，AUC达0.995，在98.8%特异性下灵敏度高达96.8%；区分肝癌患者和肝硬化/乙肝人群，性能仍然优秀，特异性达到96.1%；而区分肝癌患者和健康人群的预测性更佳，特异性达到了100%！

这意味着，这套肝癌早筛模型，在受试者中，对肝癌的诊断几乎能做到“不错不漏”！

病理类型上，肝癌主要分为肝细胞癌（HCC），肝内胆管癌（ICC）和混合型（cHCC-ICC）。这三者在发病机制、生物学行为、治疗方法以及预后方面差异较大，不可等量齐观[6]。那么，这个预测模型，在不同的肝癌亚组中的表现又会如何？

研究人员在验证队列中进行了检验。结果显示，对不同的病理类型，肝癌早筛模型的预测性能依旧优异：检测HCC的敏感性达到96.2%，而对ICC和cHCC-ICC的敏感性则高达100%！

HCC占肝癌的绝大多数，而ICC和cHCC-ICC则预后更差，对它们的鉴别十分必要。这个基于肝癌cfDNA片段特征的模型，能否像病理活检一样，把它们有效区分开来？研究人员使用验证队列的157例HCC和26例ICC样本进行了验证，发现区分ICC和HCC的AUC达到0.776，彰显了模型在区分ICC和HCC上潜在的强大应用价值。

接着，研究人员又按照临床分期、AFP、总胆红素水平、肿瘤大小和数量等不同标准对肝癌进行分组，在亚组中评估肝癌早筛模型。

结果表明，模型的预测性能在极早期肝癌（TNM IA期/BCLC 0期/CNLC Ia期）、AFP阴性（<20ug/L）、低总胆红素、低白蛋白以及小肝癌（<3cm）亚组中继续保持优异！另外，和肝癌传统的筛查标志物AFP（AUC 0.781）相比，该模型的预测性能更卓越（AUC 0.985），能有效弥补传统手段的不足，明显提升筛查效果。(生物谷Bioon.com）