Science：在迄今最大规模的全基因组测序数据中鉴定替换突变特征

突变特征（mutational signature，也译为突变信号、突变标记或突变签名）---在肿瘤发生过程中起作用的DNA损伤和修复过程的印记---使人们了解每名患者所患癌症的环境原因和内源性原因。癌症基因组测序研究允许对突变特征进行探索。在一项新的研究中，来自英国剑桥大学的研究人员调查了多种肿瘤类型的大量经过全基因组测序的癌症，比以前的研究多得多，以便全面加强他们对突变特征的理解。相关研究结果发表在2022年4月22的Science期刊上，论文标题为“Substitution mutational signatures in whole-genome–sequenced cancers in the UK population”。

这些作者对通过英国国家卫生服务系统（NHS）为十万人基因组计划（100,000 Genomes Project）前瞻性地收集的12222例经过全基因组测序的癌症进行突变特征分析。他们在每个器官中独立鉴定了单碱基替换（SBS）和双碱基替换（DBS）突变特征。利用这个特别庞大的队列，他们开发了一种方法来加强对常见突变过程和罕见的、低频率的突变过程的区分。

这些作者通过对两个公开的队列的数据---国际癌症基因组联盟（International Cancer Genome Consortium, ICGC）的3001例原发性癌症和哈特维希医学基金会（Hartwig Medical Foundation）的3417例转移性癌症---进行独立分析来验证他们的发现。他们通过比较和对比独立得出的组织特异性突变特征，并进行聚类分析，将来自不同组织的可能由类似过程引起的突变特征联合起来，从而产生了一组参考突变特征（reference signature）。

这些作者纳入了额外的质量控制措施，如混合突变特征的维度降低，并收集有助于阐明机制和病因的证据，比如转录和复制链的偏差，与体细胞驱动突变的关联性，以及生殖系倾向性突变。他们还调查了额外的突变背景，并在可能的情况下检查了过去的临床和治疗史，以探索潜在的病因。

每个器官都包含数量有限的常见SBS突变特征（通常在5到10个之间）。常见突变特征的数量与队列规模无关。相比之下，罕见突变特征的数量取决于样本大小，因为检测到罕见突变特征的可能性是其人口发生率的一个函数。同样的生物过程在不同的组织中产生的突变特征略有不同，这凸显了突变特征的组织特异性。

常见和罕见突变特征的发现和应用，图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abl9283。

在不同器官中，这些作者对所有组织特异性的突变特征进行聚类分析，以确定在不同组织中发生的同等突变过程，即参考突变特征。他们得到了82个高置信度的SBS参考突变特征和27个高置信度的DBS参考突变特征。他们将这些考突变特征与以前报道的突变特征进行了比较，分别发现了40个和18个以前未被识别的SBS和DBS突变特征。

鉴于这些作者认识到突变特征的复杂性不断增加，并希望能让普通用户使用，因此他们开发了一种叫做Signature Fit Multi-Step（FitMS）的算法，在新样本中寻找突变特征，同时利用他们最近的发现。在第一步中，FitMS检测常见的器官特异性的突变特征；在第二步中，它确定是否还存在额外的罕见突变特征。

综上所述，对18640例癌症的突变特征分析，是迄今为止最大的经过全基因组测序的样本队列，需要方法上的进步，允许知识的扩展。这些作者确定了许多以前没有报道的突变特征，并建立了常见突变特征和罕见突变特征的概念。FitMS算法的设计是为了利用这些进展来帮助用户在新的样本中准确识别突变过程。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Andrea Degasperi et al. Substitution mutational signatures in whole-genome-sequenced cancers of the UK national health service. Science, 2022, doi:10.1126/science.abl9283.