Nature：揭示早期阶段的结直肠癌细胞如何躲避宿主免疫系统的攻击？

免疫系统的主要作用之一就是检测并杀灭已经获得致癌突变的细胞，然而，一些早期阶段的癌细胞会设法躲避这种监视并进展为更晚期的肿瘤。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“SOX17 enables immune evasion of early colorectal adenomas and cancers”的研究报告中，来自麻省理工学院等机构的科学家们通过研究识别出了一种能帮助这些癌前细胞躲避免疫系统检测的新型策略，研究者发现，在结肠癌发生早期阶段，能开启名为SOX17基因表达的细胞对于宿主机体的免疫系统而言基本上是不可见的。

如果科学家们能找到一种新方法来阻断SOX17的功能或激活其的途径，或许就能提供一种新型策略在癌症进展为更大尺寸的肿瘤之前对其进行有效治疗。研究者Omer Yilmaz说道，在结直肠癌形成的最初阶段激活SOX17程序或许是保护癌前细胞免于被免疫系统攻击的关键步骤，如果能抑制SOX17程序，我们就能更好地预防结肠癌，尤其是对易于发生结肠息肉的患者。

结肠癌通常会发生在称之为肠道干细胞（intestinal stem cells）的长寿命细胞中，这种细胞的作用是不断促使肠壁再生，在其漫长的生命周期中，这些细胞会不断积累癌变突变，从而促进息肉形成，而息肉是一类最终会转变为转移性结肠癌的癌前生长形式。为了更多地理解这些癌前生长是如何躲避宿主机体免疫系统攻击的，研究人员利用了他们此前开发的一种技术，即在实验室培养皿中培养微型结肠肿瘤随后将其植入到小鼠机体中；在这种情况下，研究人员就能工程化改造肿瘤使其表达癌症相关基因Kras、p53和APC的突变版本，这些基因通常在人类结肠癌中会被发现。

一旦将这些肿瘤植入到小鼠体内，研究人员就能观察到肿瘤中SOX17的表达会明显增加，该基因能表达一种仅在胚胎发育过程中激活的特殊转录因子，其还能帮助控制肠道的发育和血管的形成。研究人员进行实验表明，当SOX17在癌细胞中被开启时，其就能帮助细胞创造一种免疫抑制环境，在其作用效应中，SOX17就能阻断细胞合成在正常情况下能检测干扰素γ的受体，干扰素γ是免疫系统抵御癌细胞的主要武器之一。

如果没有这些干扰素γ受体，癌变和癌前细胞就会简单地忽略来自免疫系统的信息，这些信息通常会引导其经历程序性细胞死亡过程。研究者Yilmaz说道，SOX17的主要作用之一就是关闭结直肠癌细胞和癌前腺瘤细胞中的干扰素γ信号通路，通过关闭肿瘤细胞中的干扰素γ受体信号，肿瘤细胞就能对T细胞隐藏，并在免疫系统存在的情况下生长。如果没有干扰素γ信号，癌细胞也会减少MHC蛋白分子的产生，MHC分子主要负责将癌变抗原展示给免疫系统，这种对干扰素γ的细胞不灵敏性也会阻断细胞产生称之为趋化因子（chemokines）的免疫分子，趋化因子通常会招募T细胞来帮助摧毁癌变细胞。

揭示早期阶段的结直肠癌细胞如何躲避宿主免疫系统的攻击

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07135-3

当研究人员产生了敲除SOX17的结肠肿瘤类器官，并将其植入到小鼠体内后，小鼠机体的免疫系统就会更加有效地对这些肿瘤进行攻击，这就表明，抑制癌细胞关闭SOX17或许就能提供一种在最早期阶段治疗结肠癌的新方法。研究者表示，只要在相当复杂的肿瘤中关闭SOX17，他们就能从根本上消除这些肿瘤细胞的生存能力；作为研究的一部分，研究人员还分析了结肠癌患者体内的基因表达情况，结果发现，SOX17在早期结肠癌中会发生高度表达，但随着肿瘤变得更具侵袭性和转移性，SOX17的表达就会下降。

研究者Yilmaz表示，我们认为这非常有意义，因为随着结直肠癌变得更具侵袭性和转移性，或许还存在其它的机制能创造免疫抑制环境，而随着结肠癌变得更具侵袭性并激活这些机制，SOX17的重要性或许就会下降。诸如SOX17等转录因子往往被认为很难利用药物靶向作用，不分是因为其表现出无组织的结构，因此研究人员下一步计划是被出能与SOX17相互作用的其它蛋白，并希望能更容易得阻断其中一些相互作用；同时他们还计划调查到底是什么样的机制能诱发SOX17在癌前细胞中开启表达。

综上，本文研究结果表明，SOX17是一种特殊的转录因子，其在结肠癌发生早期阶段能参与调解免疫逃逸程序从而允许结直肠癌的发生和进展。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Goto, N., Westcott, P.M.K., Goto, S. et al. SOX17 enables immune evasion of early colorectal adenomas and cancers. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07135-3