Nat Metabol：当癌细胞不能制造脂肪时，竟然会吃更多！
来源：本站原创 2020-06-25 15:20
2020年6月25日讯 /生物谷BIOON /——研究人员说，将脂肪代谢从生产转化为输入可以用于癌症治疗。了解癌症下一步会发生什么，可以降低癌症对治疗产生耐药性的可能性。多伦多大学的一项新研究调查了癌症如何调整其新陈代谢以克服仍在发展中的疗法。"几个临床试验都失败了，因为新陈代谢是癌细胞获得耐药性的一个适应性过程，"Michael Aregger说道，他是该
2020年6月25日讯 /生物谷BIOON /——研究人员说，将脂肪代谢从生产转化为输入可以用于癌症治疗。
了解癌症下一步会发生什么，可以降低癌症对治疗产生耐药性的可能性。多伦多大学的一项新研究调查了癌症如何调整其新陈代谢以克服仍在发展中的疗法。
"几个临床试验都失败了，因为新陈代谢是癌细胞获得耐药性的一个适应性过程，"Michael Aregger说道，他是该研究的联合第一作者和副研究员，与Jason Moffat一起工作，Jason Moffat是Donnelly细胞和生物分子研究中心的分子遗传学教授，他共同领导了这项研究。"如果你知道细胞是如何适应干扰的，也许我们可以更具体地针对它们，以避免产生耐药性。"
图片来源：Dr. Cecil Fox, National Cancer Institute
这项研究也是由多伦多大学教授Brenda Andrews和Donnelly中心的分子遗传学教授Charles Boone以及明尼苏达大学的计算机科学教授Chad Myers领导的。
这项研究近日发表在本周的《自然代谢》（Nature Metabolism）杂志上，首次调查了癌症细胞在适应关键营养物质(如构成细胞外膜的脂肪分子或脂质)短缺时的整体变化。
研究发现，当癌细胞无法制造自己的脂质时，它们就会从环境中把脂质吞噬掉，以确保这些必需物质的稳定供应。此外，脂质还充当细胞间通讯的燃料和化学信号。
对于那些试图通过减少脂肪储备来瞄准癌症的制药商来说，新陈代谢的转变可能是个坏消息。特别是，抑制脂质合成早期阶段脂肪酸合酶FASN的药物正在患者试验中探索。脂肪酸是较大脂质分子的前体，由于FASN水平升高，在许多癌症中脂肪酸的产量增加，而FASN水平升高也与患者预后不良有关。
多伦多大学的研究表明，FASN抑制剂的效力可能是短暂的，因为癌症能够找到另一种途径获取脂质。
"因为FASN在许多癌症中上调，脂肪酸合成是最有希望靶向的代谢途径之一。" Keith Lawson说道，他是Moffat实验室的一名参与医学院外科医生计划的博士生，也是该研究的主要作者之一。"考虑到我们知道代谢过程有很大的可塑性，我们想要确定和预测癌细胞可能克服脂质合成抑制的方法。"
为了阻止脂肪酸合成，研究人员使用了一种去除FASN编码基因的人类细胞系。利用基因编辑工具CRISPR，他们一个接一个地从这些细胞中删除了约18000个人类基因，以寻找那些可以弥补脂质生产停滞的基因。这种功能关系也被称为"遗传相互作用"。
明尼苏达双子城Myers实验室的博士后、论文的共同第一作者Maximilian Billmann进行的数据分析显示，当细胞缺乏脂肪时，数百个基因变得至关重要。它们的蛋白质产品聚集在众所周知的代谢途径中，通过这些途径细胞从周围环境中吸收食物中的胆固醇和其他脂质。
自从半个世纪前细胞对胆固醇的摄入被发现以来，它已经成为教科书知识，它获得了诺贝尔奖，并激励了轰动一时的他汀类药物和许多其他药物。但新的研究发现，这个过程的一个组成部分一直被忽视。
编码它的基因被称为C12orf49，以其在12号染色体上的位置命名。研究人员将该基因重新命名为LUR1，以表示脂质摄取调节因子1，并表明它有助于启动一组直接参与脂质输入的基因。
Aregger说："我们能够确定这个过程的一个新组成部分，这对我们来说是一个巨大的惊喜，我们原以为自己对这个过程了如指掌。这确实突出了我们全基因相互作用方法的力量，它使我们能够以完全公正的方式确定脂质吸收的新参与者。"
图片来源：Nature Metabolism
巧合的是，纽约和阿姆斯特丹的两个独立研究小组也将C12orf49与脂质代谢联系起来，进一步支持了该基因在这一过程中的作用。这个纽约研究小组在Moffat和同事们的研究的同一期杂志上发表了他们的研究结果。
抑制LUR1或其他脂质摄入成分，连同抑制FASN可能导致更有效的癌症治疗。这种联合疗法被认为对新出现的耐药性不那么敏感，因为细胞必须同时克服两个障碍--阻塞的脂质产生和输入--这两个障碍发生的可能性较低。
Lawson说："我们工作的治疗背景是，除了针对脂质合成，还应该针对脂质摄取。我们的工作强调了一些可能是候选的特定基因。" （生物谷Bioon.com)
参考资料：
Michael Aregger et al. Systematic mapping of genetic interactions for de novo fatty acid synthesis identifies C12orf49 as a regulator of lipid metabolism， Nature Metabolism(2020). DOI： 10.1038/s42255-020-0211-z
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