Nat Commun：利用反义寡核苷酸增加TRA2β基因中的毒性外显子水平，可激活癌细胞的自杀开关

选择性RNA剪接就像电影编辑从同一镜头中剪切和重新排列场景，以创建电影的不同版本。通过选择保留哪些场景和省略哪些场景，电影编辑可以制作一部戏剧、一部喜剧，甚至一部惊悚片——所有这些都是用同样的原材料制作的。同样，细胞以不同的方式剪接RNA，从单个基因中产生多种蛋白，从而根据需要微调其功能。然而，当癌症重写剧本时，这个过程出现了问题，助长了肿瘤的生长和存活。

在一项新的研究中，来自杰克逊实验室和康涅狄格大学健康学院的研究人员不仅展示了癌症如何劫持这种严格调控的RNA剪接和重排，还提出了一种潜在的治疗策略来减缓甚至缩小侵袭性和难以治疗的肿瘤。这一发现可能会改变人们治疗侵袭性癌症的方式，如癌症三阴性乳腺癌和某些脑肿瘤，目前的治疗选择有限。

这项新研究的核心是称为毒性外显子（poison exon）的微小遗传元件，这是大自然自己的蛋白生产“开关”。当这些外显子包含在RNA信息中时，它们会在蛋白形成之前触发其破坏，从而防止有害的细胞活动。在健康细胞中，毒性外显子调节关键蛋白的水平，控制遗传机制。但在癌症中，这种安全机制经常失效。

此外，研究人员发现，毒性外显子水平与患者预后之间存在相关性。杰克逊实验室副教授Olga Anczuków说，“我们首次证实，TRA2β基因中低水平的毒性外显子与许多不同癌症类型的不良结局有关，尤其是在侵袭性和难以治疗的癌症中。”这些癌症包括乳腺癌、脑肿瘤、卵巢癌、皮肤癌、白血病和结直肠癌。

接着，他们继续研究他们是否可以增加TRA2β基因中毒性外显子的含量，并重新激活这个自杀开关（kill switch）。他们在反义寡核苷酸（ASO）中找到了答案，ASO是一种合成的RNA片段，可以设计成以特定的方式增加TRA2β基因中的毒性外显子水平。当引入癌细胞时，ASO有效地翻转了这个自杀开关，恢复了身体降解过量TRA2β RNA和抑制肿瘤进展的自然能力。

靶向TRA2β毒性外显子的ASO可诱导肿瘤细胞系的抗癌表型。

论文第一作者Nathan K. Leclair说，“我们发现ASO可以快速增加TRA2β基因中的毒性外显子水平，本质上诱导癌细胞关闭自身的生长信号。这些毒性外显子像变阻器一样工作，快速调节蛋白水平，这可能使ASO成为针对侵袭性癌症的一种高度精确和有效的治疗方法。”

有趣的是，当研究人员使用CRISPR基因编辑完全去除TRA2β蛋白时，肿瘤继续生长——这表明靶向RNA而不是蛋白可能是一种更有效的方法。Anczuków解释道，“这告诉我们，含有毒性外显子的RNA中毒不仅使TRA2β沉默。它可能会隔离其他RNA结合蛋白，为癌细胞创造一个毒性更大的环境。”

进一步的研究将完善基于ASO的疗法，并探索其对肿瘤的递送。然而，初步数据表明，ASO具有高度特异性，不会干扰正常的细胞功能，这使其有望成为未来癌症治疗的候选药物。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Nathan K. Leclair et al, Antisense oligonucleotide-mediated TRA2β poison exon inclusion induces the expression of a lncRNA with anti-tumor effects, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-56913-8.