降糖药物种类这么多，怎么选才能不踩坑？

来源：宋薇 2023-12-26 10:15

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，共包含有1型（T1DM）、2型糖尿病(T2DM)和妊娠期糖尿病以及其他特殊类型糖尿病四大类。

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，共包含有1型（T1DM）、2型糖尿病(T2DM)和妊娠期糖尿病以及其他特殊类型糖尿病四大类。2019年，国际糖尿病联合会（International Diabetes Federation）数据显示，全球糖尿病患者人数已超过4.63 亿，并预计于2045年，糖尿病患者人数将高达7亿以上^[1]，其中患有T2DM的人数所占比例较高^[2]。

临床上常用于治疗T2DM的药物为传统口服治疗药物、胰岛素及其类似物、胰高血糖样肽-1类似物（GLP-1RA）、二肽基肽酶IV抑制剂（DPP-4i）、葡萄糖激酶激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）和G蛋白偶联受体激动剂等。胰岛素类似物可精确模拟人胰岛素的生理性分泌，具有起效快，持续短，达峰早的特点。胰岛素类似物有德谷胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素等。对于已接受口服降糖药物或胰岛素治疗后血糖控制不佳的T2DM患者应如何选择后续降糖方案？

利拉鲁肽和德谷胰岛素以固定配比（德谷胰岛素+利拉鲁肽）构成新型联合制剂德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（简称“IDegLira”），在控制血糖的同时可有效降低胃肠道不良反应发生率和低血糖发生风险。

病例一：患者确诊为T2DM，体重指标：体重102 kg、身高185 cm、体重指数（BMI）29.8 kg/m²、糖化血红蛋白（HbA_1c）水平7.0%～8.5%。治疗经过：该患者依从性低，既往用药为甘精胰岛素U300，为相对高剂量应用，血糖控制情况差。本次诊疗后的治疗方案：既往口服药保留或者替换其他口服药+ IDegLira（标准剂量起始16剂量单位，积极调整剂量）。经治疗后，随访得知其血糖控制情况至理想水平且期间血糖稳定，无夜间低血糖发生，该患者依从性增高。

病例二：患者老年女性，确诊T2DM 10余年。专科情况：体重 60 kg、身高150 cm,BMI 26.67 kg/m²。辅助检查：空腹血糖 10.35 mmol/L，餐后2h血糖 22.45 mmol/L；HbA_1c8.3%；C肽释放试验（0、1、2、3h）：0.97、1.6、1.85、2.73 nmol/L。治疗经过：患者确诊T2DM后，选择口服降糖药格列齐特缓释片30 mg qd治疗，效果一般，血糖较前升高，遂加用药物盐酸二甲双胍缓释片（餐后服），但是监测血糖仍不理想，遂在前降糖药基础上加阿卡波糖加强血糖控制。三种口服降糖药物联合治疗仍效果一般，检测血糖控制不理想，后改降糖方案为门冬胰岛素30注射液（三餐前皮下注射）+阿卡波糖，效果仍然不理想。再次更改治疗方案为精蛋白生物合成人胰岛素注射液(预混30R)，此时，患者更换治疗方案已高达5次，但仍然无法控制血糖，遂再次更改为甘精胰岛素及利拉鲁肽2针方案皮下注射治疗。此次入院后行馒头餐糖耐量试验评估胰岛功能，结果提示空腹C肽尚可，餐后高峰延迟，调整降糖方案为达格列净10 mg qd+ IDegLira 16剂量单位睡前注射，患者血糖仍偏高（7.8~14.8 mmol/L），增加IDegLira至18剂量单位，后患者血糖平稳。

病例三：患者男，主因“主诉口干、多饮、多尿2周”于2023年3月29日入院就诊，新确诊为T2DM。体格检查：身高168 cm，体重80 kg，体重指数（BMI）28.3 kg/m²。辅助检查：葡萄糖（GLU）24.88↑mmol／L。馒头餐＋C肽释放试验：葡萄糖（空腹、1h、2h、3h）：7.6↑mmol／L、18.05↑mmol／L、21.01↑mmol/L、21.78↑mmol／L。C肽（空腹、1h、2h、3h）：0.6 nmol/L、0.91 nmol/L、1.52 nmol/L、1.79 nmol/L。治疗经过：3月30日开始植入皮下胰岛素泵治疗，并根据血糖情况调整用量，末次24小时基础输注量为32.3 U，三餐前大剂量分别为10 U、10 U、8 U，经治疗后将血糖降至可控范围内；4月6日调整降糖方案为：达格列净5 mg qd＋阿卡波糖片0.1 mg tid＋德谷利拉16剂量单位每日1针睡前注射，餐后和空腹血糖均得到有效控制，并无反弹情况；4月10日测得空腹血糖5.9 mmol/L，早餐后血糖7.4 mmol/L，均达到控制目标，患者出院。4月26日随访：空腹血糖波动于6~7 mmol/L，餐后2h血糖波动于7~8 mmol/L，遂将降糖方案调整为：德谷利拉10剂量单位＋阿卡波糖0.1 g tid＋达格列净5 mg qd。

病例四：患者男，确诊T2DM 8年余。体格检查：身高181 cm，体重89 kg，BMI 27.16 kg/m²。辅助检查：葡萄糖32.84↑mmol／L。C肽（0分钟）0.56 nmol/L； HbA_1c13.6↑％。治疗经过：给予植入皮下胰岛素泵，并根据血糖情况调整用量；随后降糖方案调整为门冬胰岛素+德谷胰岛素治疗；因为多针方案患者的依从性较差，故后续方案改为IDegLira治疗：IDegLira 20剂量单位每天1针睡前注射。之后随访结果回示：空腹血糖波动于5～6 mmol/L，餐后2h血糖波动于7～8 mmol/L。目前仅饮食控制＋锻炼生活干预血糖为主，身高181 cm，体重89 kg，BMI 27.16 kg/m²。

本文4个病例分别由口服降糖药物和甘精胰岛素U300（病例一）、甘精胰岛素和利拉鲁肽（病例二）、胰岛素泵（病例三）、门冬胰岛素和德谷胰岛素多针强化（病例四）转换为IDegLira进行长期维持治疗后空腹和餐后血糖均得到有效控制。分析既往治疗经过发现，T2DM患者对口服多种降糖药物或多针注射方案依从性较差，从而影响血糖的控制。另外，指南指出T2DM的治疗需兼顾空腹和餐后血糖达标。鉴于上述种种IDegLira对既往治疗方案进行优化处理，能够达到一支笔，每日1次，不受进餐影响，既可在降低空腹血糖的同时也能兼顾全天餐后血糖，其中利拉鲁肽小剂量灵活调整给患者带来了更好的耐受性！此外，IDegLira能提高患者的依从性、费用低、操作简单、受众群体广、减少夜间低血糖发生率、降低体重等优势。

那么IDegLira的机制是什么呢？IDegLira是由100 U/mL德谷胰岛素和3.6 mg/mL利拉鲁肽的比例组合成一种新型复合制剂（图1）。德谷胰岛素属于新型的长效基础胰岛素类似物之一，在皮下注射后，呈现多六聚体结构，白蛋白可与其脂肪酸链结合，使得其释放入血速度得到减缓。临床研究显示，德谷胰岛素具有较长的半衰期且药动学稳定，可更平稳的控制机体血糖水平。利拉鲁肽由31个氨基酸组成，相对分子量为3751 Da，可通过促进胰岛β细胞分泌胰岛素和抑制胰岛α细胞释放胰高血糖素的方式来降低葡萄糖浓度，达到治疗T2DM的目的^[3]。利拉鲁肽的结构与内源性GLP-1的相似性高达97％，是在天然GLP-1分子结构的基础上，使用精氨酸取代第34位赖氨酸，并增添一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链到第26位赖氨酸上而获得的。利拉鲁肽与白蛋白的结合率在98％以上，且对DPP-IV降解具有较高的抵抗力，半衰期较长，每日注射 1次就可实现24 h控制血糖的效果^[3]。IDegLira结合了两者的优点的同时，也能达到互补作用，降低两种成分的副作用，并且可以广泛用于不同类型的T2DM患者，如图2。

图1. IDegLira是由德谷胰岛素和利拉鲁肽组成的一种新型联合制剂

图2. IDegLira可用于不同类型的T2DM患者

总而言之，胰岛素在糖尿病历史上的重要性不言而喻，是挽救生命的发现；GLP-1RA是一类具有多效性的降糖药物，并且有独立于降糖效应之外的心血管获益。胰岛素与GLP-1RA联合治疗，可以实现“机制互补”，覆盖T2DM的多重病理生理机制，共同调节葡萄糖代谢。IDegLira作为全球首个基础胰岛素与GLP-1RA的联合制剂，兼顾空腹和餐后血糖，操作简单，低血糖风险小，患者依从性高，真正实现了增“效”减“副”，对于不同治疗背景的T2DM患者均可选择IDegLira降糖治疗。

参考文献：

[1]International Diabetes Federation,Diabetes atlas:nineth edition,

https://diabetesatlas.org/en/(Accessed 09 Dec 2019).

[2]Simpson R,King A.Can a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide help Type 2 diabetes patients to optimize glycemic control across the day?[J].Expert Review of Clinical Pharmacology,2015,8(2):179-188.

[3]侯书杰,才丽,李克剑,等.GLP-1类似物艾塞那肽研究进展[J].中国执业药师,2013,10(7):38-39.

[4]Gough S C L,Bode B,Woo V,et al.Efficacy and safety of a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide(IDegLira)compared with its components given alone:results of a phase 3,open-label,randomised,26-week, treat-to-target trial in insulin-naive patients with type 2 diabetes[J].The Lancet Diabetes&Endocrinology,2014,2(11):885-893.

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