Neuron：小胶质细胞通过隧道纳米管与神经元建立连接并拯救神经元

大脑中含有多种类型的细胞，从令人关注的神经元到鲜为人知的小胶质细胞。小胶质细胞是大脑免疫系统不可或缺的一部分，作为大脑的清洁人员发挥着至关重要的作用。如今，来自波恩大学医院、德国神经退行性疾病中心和卢森堡大学等研究机构的研究人员在一项新的研究中发现小胶质细胞通过隧道纳米管（tunneling nanotube, TNT）与神经元建立连接。他们观察到，小胶质细胞利用这些管道促进神经元中有毒蛋白的清除，并促进神经元的健康。这一发现表明这种机制在缓解神经退行性疾病的进展方面发挥着关键作用。

相关研究结果于2024年7月25日在线发表在Neuron期刊上，论文标题为“Microglia rescue neurons from aggregate-induced neuronal dysfunction and death through tunneling nanotubes”。

病理性蛋白的积累是阿尔茨海默病、额颞叶痴呆症和帕金森病等多种神经退行性疾病的标志。α突触核蛋白和tau等蛋白会在神经元内异常聚集，破坏基本的细胞功能。

论文通讯作者Michael Heneka教授解释说，“我们知道小胶质细胞在清除这些蛋白聚集物方面发挥着作用，但我们最近才知道它们可以形成隧道纳米管，这种长长的延伸管可以连接大脑中遥远的细胞。通过这项研究，我们希望更好地了解神经元和小胶质细胞之间通过这些纳米管进行的货物运输，并探索这种交换对细胞健康的影响。”

研究者采用了来自小鼠模型或人类干细胞的神经元和小胶质细胞培养物，并利用前沿成像技术证实，小胶质细胞通过隧道纳米管（TNT）与神经元建立连接，以减轻神经元中的毒性蛋白积累。此外，小胶质细胞还能将健康的线粒体转移到受影响的神经元中，从而显著降低氧化应激，恢复重要功能，最终拯救这些神经元。

对隧道纳米管的实时成像

利用活细胞成像显微镜，研究者观察到了神经元和小胶质细胞之间连接的形成。论文第一作者Hannah Scheiblich博士说，“要详细了解隧道纳米管的形成和功能，还需要进一步的研究，但观察到小胶质细胞在维护神经元健康和在需要时支持神经元方面发挥着积极作用，实在令人激动。”

小胶质细胞通过清除蛋白和提供线粒体拯救神经元

在神经元和小胶质细胞的共同培养中，研究者进一步观察到，当有毒蛋白在神经元内积累时，连接这两种细胞类型的隧道纳米管数量增加，而且这些纳米管中含有α突触核蛋白和tau颗粒。

图片来自Neuron, 2024, doi:10.1016/j.neuron.2024.06.029

这些病理蛋白从神经元转移到小胶质细胞，而不是相反，而且随着时间的推移，它们在小胶质细胞中被降解。这些研究结果表明，小胶质细胞不仅能有效减轻神经元中的毒性蛋白负荷，还能通过隧道纳米管将线粒体转移到受影响的神经元。

线粒体是细胞的重要组成部分，如果它们不能正常工作，就会导致能量不足和氧化应激。α突触核蛋白和tau都会损害线粒体的活性，导致神经退行性疾病中神经元的功能障碍和死亡。值得注意的是，当小胶质细胞将健康的线粒体转移到受影响的神经元时，研究者注意到它恢复了能量的产生并减少了氧化损伤，从而有效地保护了神经元的功能和存活。

这些研究结果表明小胶质细胞通过隧道纳米管，清除神经元中的蛋白聚集物和转移功能线粒体，直接支持神经元的健康，并能缓解神经退行性病变的进展。

探索基因突变的影响

接下来，研究者研究了与神经退行性疾病相关的已知基因突变是否会影响隧道纳米管的形成和基于隧道纳米管的拯救机制。他们观察到，分别与帕金森病和额颞叶痴呆症有关的 LRRK2 和 Trem2 基因突变要么会减少病理蛋白聚集物的清除，要么会影响功能性线粒体的递送。此外，与帕金森病有关的 Rac1 基因的改变也会影响隧道纳米管的形成和功能。

这些研究结果表明已知的基因突变可能是导致神经退行性疾病的新途径。通过破坏隧道纳米管介导的神经保护机制，这些基因变异阻止了小胶质细胞对神经元的有效支持。靶向这些基因可能会提供一种途径来增强隧道纳米管的形成，并激活通过隧道纳米管进行的线粒体转移，从而有助于缓解某些神经退行性疾病的进展。

Heneka教授总结说，“这项新的研究不仅加深了我们对通过隧道纳米管进行细胞间通信的理解。它挑战了小胶质细胞促成神经炎症形成的传统观点，强调了一种新的神经保护机制，并为开发针对与α突触核蛋白和tau病理学相关的神经退行性疾病的潜在治疗策略提供了新见解。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Hannah Scheiblich et al. Microglia rescue neurons from aggregate-induced neuronal dysfunction and death through tunneling nanotubes. Neuron, 2024, doi:10.1016/j.neuron.2024.06.029.