PNAS：丁酸盐增强CPT1A活性促进脂肪酸氧化和iTreg分化
来源：本站原创 2021-06-15 09:57
诱导型调节性T细胞(ITreg)在免疫抑制中起着重要作用，对维持免疫稳态起着重要作用。越来越多的证据表明，iTreg分化与代谢重新编程，特别是脂肪酸氧化(FAO)中的重新连接之间存在联系。以往的工作表明，丁酸是一种特殊类型的短链脂肪酸(SCFA)，很容易通过微生物发酵从富含纤维的饲料中产生，它对维持肠道内环境稳定至关重要，并能够作为HDAC抑制剂上调组蛋白乙
诱导型调节性T细胞(ITreg)在免疫抑制中起着重要作用，对维持免疫稳态起着重要作用。越来越多的证据表明，iTreg分化与代谢重新编程，特别是脂肪酸氧化(FAO)中的重新连接之间存在联系。以往的工作表明，丁酸是一种特殊类型的短链脂肪酸(SCFA)，很容易通过微生物发酵从富含纤维的饲料中产生，它对维持肠道内环境稳定至关重要，并能够作为HDAC抑制剂上调组蛋白乙酰化以促进iTreg的生成。在这里，作者揭示了丁酸还可以促进FAO促进iTreg分化。此外，在酰基辅酶A合成酶短链家族成员2(ACSS2)的作用下，丁酸被转化为丁酰辅酶A(BCoA)，它通过拮抗最著名的代谢中间产物丙二酰辅酶A(MCOA)的结合来上调CPT1A的活性，从而促进FAO从而促进iTreg的分化。CPT1A在Arg243位的突变使MCoA和BCoA结合均受损，表明Arg243可能是MCoA和BCoA结合的负责位点。Arg243是MCoA结合所必需的氨基酸，Arg243是MCoA和BCoA结合所必需的氨基酸，可能是MCoA和BCoA结合的负责位点。此外，ACSS2抑制剂阻断BCoA的形成影响了丁酸介导的iTreg生成和小鼠结肠炎的缓解。作者一起揭示了丁酸在iTreg分化中以前未被认识到的作用，并阐明了丁酸-BCoA-CPT1A轴对免疫稳态的调节。
图片来源：https：//www.pnas.org/content/118/22/e2014681118.long
调节性T细胞(Treg)是表达Foxp3的CD4+T细胞，在免疫抑制中起关键作用。它们可分为自然Treg(NTreg)细胞和诱导性Treg(ITreg)细胞。NTreg细胞，通常被称为胸腺Treg(TTreg)，在T细胞受体(TCR)与自身抗原的相对高亲和力相互作用的影响下，在胸腺中CD4+T细胞分化过程中产生。ITreg细胞，也称为外周诱导Treg(PTreg)，在次级淋巴组织中发育。在转化生长因子β1的存在下，抗原提呈细胞(Apc)对非自身抗原(如过敏原、食物和共生微生物区系)作出反应，通过tcr连接和共刺激将初始的cd4+T诱导成itreg细胞。
研究表明，iTreg细胞在肠道相关淋巴组织(GALT)中含量丰富，对维持肠道免疫平衡具有重要作用。肠道iTreg细胞被发现对炎症性肠病(IBD)的调节很重要，如克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，这些疾病可能会影响胃肠道的任何部分，随着时间的推移会导致许多进一步的并发症，如组织纤维化、狭窄、瘘管和结肠癌。增强肠道iTreg功能或过继转移iTreg可显着减轻小鼠IBD。不同类型的T细胞具有不同的代谢特征。与主要依赖有氧糖酵解的效应CD4+T细胞(包括Th1、Th2、Th9和Th17细胞)不同，iTreg细胞主要依赖脂肪酸氧化(FAO)。越来越多的证据表明，T细胞分化总是伴随着代谢重编程。例如，FAO需要在iTreg差异化过程中成立。
FAO由一系列循环反应组成，需要不同的脂肪酸(FA)，这些脂肪酸可分为长链脂肪酸、中链脂肪酸和短链脂肪酸(LCFA、SCFA和MCFA)。它主要存在于线粒体中，产生乙酰辅酶A(AcCoA)，可在三羧酸(TCA)循环中消耗。对于LCFA的氧化，起始于细胞质中LCFA的活化，产生长链酰辅酶A。随后，这些分子被锚定在线粒体外膜上的肉碱棕榈酰基转移酶1(CPT1)转化为长链酰基肉碱。在穿梭进入线粒体之后，长链酰基肉碱经历了一连串的反应来支持粮农组织。显然，LCFA从细胞质运输到线粒体是FAO的先决条件。因此，控制这一关键步骤的限速酶CPT1被认为是FAO的决定因素。相反，SCFA和MCFA可以跨线粒体膜扩散，并以CPT1独立的方式驱动FAO。然而，广泛的研究表明CPT1在iTreg分化中起着重要作用。
在iTreg分化过程中，丁酸(BUT)可增强CPT1依赖的脂肪酸氧化
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近年来，丁酸是一种特殊类型的单链脂肪酸，由富含纤维的饲料通过微生物发酵产生，在维持肠道内稳态方面起着关键作用，因此被认为是食物中的一种有效成分。丁酸通过调节不同类型的免疫细胞，包括树突状细胞、巨噬细胞、B细胞和T细胞，有助于协调肠道免疫系统的微妙平衡。严谨的研究表明，丁酸作为组蛋白去乙酰化酶(Hdac)抑制剂，能够通过上调foxp3的表达来促进iTreg的分化。同时，丁酸作为代谢燃料和能量来源，也可以在结肠上皮细胞中支持FAO。然而，丁酸盐是否能调节FAO促进iTreg分化尚不清楚。
在这项研究中，作者发现FAO的增加有助于增强iTreg细胞对丁酸盐的反应分化。丁酸酯被酰基辅酶A合成酶短链家族成员2(ACSS2)加工成丁酰辅酶A(BCoA)，通过靶向CPT1A在粮农组织的控制中发挥关键作用。作者发现，BCoA与最著名的代谢中间产物抑制CPT1A的丙二酰辅酶A(MCOA)竞争，释放了粮农组织的CPT1A活性，从而促进了iTreg的分化。抑制ACSS2以阻断BCoA的生成会影响丁酸介导的iTreg的生成以及减轻小鼠结肠炎。总体而言，作者描述了一种以前未被认识的机制，即丁酸-BCoA-CPT1A调节轴，用于iTreg分化。（生物谷 Bioon.com）
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