受自加热食品启发，华科学者研发可触发微针系统，远超目前临床用药的局部递送效率

来源：生辉 2023-07-11 08:55

在黑色素瘤和乳腺癌的动物模型中，HRMAM 系统分别取得 75.11% 和 72.29% 的肿瘤生长抑制率，超越目前临床用药的局部直接递送效率，具备较高的临床转化潜力。

“当时，本次论文的第一作者许仁珪同学在实验室休息间吃午饭，她用自热火锅加热包煮了一份火锅，我寻着香味来到休息间。突然我灵光一现，想起不久前和临床医生讨论过光热肿瘤治疗。于是我立刻和许仁珪研究加热包的工作原理，快速写下笔记并初步制定文献检索和实验尝试的计划。”华中科技大学教授陈伟表示。

▲图 | 陈伟（来源：陈伟）

正是这个吃自热火锅的经历，让他们设计出一种水热响应多轮可触发微针（Hydrothermally responsive multi-round acturable microneedle , HRMAM）系统。

此前，在和临床医生的交流过程中，陈伟意识到在难以触及的皮下肿瘤治疗过程中，凭借创伤小、操作方便、系统毒性低等优势，局部治疗展现出较大的潜力。

临床上，光热治疗的原理在于利用光热转换材在肿瘤内的局部激活，进而诱导热力杀伤。这种疗法常被用于浅表皮肤癌、乳腺癌等肿瘤的治疗。

（来源：Journal of Controlled Release）

然而，光热转换材的潜在毒性、对于特定复杂仪器的需求（近红外光源）、以及时空精准性的不足，制约着光热治疗的临床效果。

为了克服常规临床方案的不足，以及改善局部难以触及皮下肿瘤的痛点，课题组基于前期在生物医用器件领域的积累，以自热火锅水热系统和智能仿生刺形结构为启发，通过改良自热火锅加热包的配方，并将其整合于特殊设计的凹槽结构微针基底上，在少量液态水的作用之下，无需任何复杂设备即可触发水热反应，进而能够诱使微针基底形成热熔物。

在凹槽结构的介导下，基于毛细作用可以向深部组织渗透，从而递送临床药物多烯紫杉醇（Docetaxel, DTX）。

此外，为了辅助 HRMAM 系统更好地贴合于不同形态的肿瘤，该团队还设计了一种凸面贴合施药器，三组扇形 HRMAM 贴片同时能嵌合于释药器之中，并能完美地附着于肿瘤表面。

最终结果显示，在黑色素瘤和乳腺癌的动物模型中，HRMAM 系统分别取得 75.11% 和 72.29% 的肿瘤生长抑制率，超越目前临床用药的局部直接递送效率，具备较高的临床转化潜力。

（来源：Journal of Controlled Release）

未来，随着药物浓度和水热配方的进一步改善，治疗效果有望继续得到提升。

另外，此次使用的微针材料主要是聚己内酯（PCL，Polycaprolactone）,这是已被美国食品药品监督管理局（FDA，Food and Drug Administration）审批通过的生物医用材料。

而此次使用药物是多烯紫杉醇，这是一种临床一线化疗药物，故能为后续的临床转化打下基础。

同时，水热反应产生的产物是简单的无机盐，也能逐步被生物组织吸收，因此具备较好的生物安全性。

需要指出的是，HRMAM 系统的面世为人们提供了一种高效的深层递药系统，不仅在难以触及皮下肿瘤的治疗中展现出较大潜力，并展现出深层渗透、时空可控性、个性化适应性等特点，故有望用于需要高效局部给药的病症治疗之中比如糖尿病、皮肤病、风湿病等。

日前，相关论文以《智能水热反应微针用于局部肿瘤治疗》（Smart hydrothermally responsive microneedle for topical tumor treatment）为题发在 Journal of Controlled Release 上（IF 10.8），许仁珪是第一作者，陈伟担任通讯作者之一[1]。华中科技大学同济医学院附属协和医学王琳主任和王征医生共同担任通讯作者。

▲图 | 相关论文（来源：Journal of Controlled Release）

回到研究过程来说，在确定使用水热触发方式替代常规光热触发方式之后，课题组以市售自热火锅烹饪包为灵感来设计实验方案。但是，假如直接使用自热火锅的原有配方，温度高达 90-100°C，会对皮肤造成烫伤。

为此他们对配方进行调整，经过多次尝试后终于找到能将最高加热温度稳定在 50-60°C 的组分配比，基于此该团队制成了微针的基底。

然后，选取玻璃转化温度在 60°C 的聚己内酯材料来构建微针，进而载入药物，最终实现了基于热响应性的药物控释。但是，常规微针无法有效地辅助基底上的热熔组分进入深层组织。为此，课题组设计了凹槽性微针，在毛细的作用之下，促进基底热熔物向深部扩散。

（来源：Journal of Controlled Release）

完成 HRMAM 系统的构建之后，仍旧难以将其牢固地贴合在存在一定曲率的肿瘤表面，并且仅凭一次治疗无法有效地抑制肿瘤生长。

于是，课题组研发出一种凸面贴合的施药器，将 HRMAM 系统分为三组扇形贴片，逐一载入其中。在施药器的辅助之下，HRMAM 能够很好地贴合于多种肿瘤表面。同时，三组扇形贴片能够以较高的精准性进行独立响应，从而实现时空可控、多轮次“热疗-化疗”的协同治疗。

基于这一体系，以及华中科技大学同济医学院附属同济医院与协和医院的资源，课题组即将与临床医生开展合作，进一步推进 HRMAM 系统的临床转化。

具体计划有以下四点：第一，确证 HRMAM 系统的长期安全性；第二，进一步优化 HRMAM 的各组分配比，以便提高治疗效果；第三，申请临床试验，验证临床疗效；第四，与相关企业对接，推进 HRMAM 系统的迭代升级与大规模生产。

（来源：Journal of Controlled Release）

另据悉，在回国加入华中科技大学之前，陈伟曾在美国三院院士、麻省理工学院罗伯特·兰格（Robert S. Langer）教授课题组任研究科学家（Research Scientist）。

陈伟表示：“这是一段终生难忘的经历。Robert S. Langer 教授是药物递送及生物医学工程领域的创始人与奠基人之一。在 Langer 教授团队的工作经历，不仅使我在学术视野上得到了极大的提升，也让我对于创新精神有了更深刻的理解。”

Langer 教授说过：“我们大部分时候都是在尝试回答别人提出的问题，但是有时候自己提出问题更有价值。”

“他的这些教诲指引我们要勇于创造性地探索最前沿、甚至是无人涉及的领域。如今，在我自己课题组的科研工作中，我们努力从临床实践和生活细节中寻求灵感，主动发现实际需求，努力探寻原创性的方法，推进药物递送及生物医学工程领域的发展。”陈伟表示。

除此之外，Langer 教授还是世界上引用最多的工程师，其团队的专利已经授予 400 多家公司。陈伟继续说道：“他的这些成就也指导着我们需要瞄准转化研究，将实验室的技术变成真正能为人类造福的产品。这也是我们目前努力的方向，正如我自己实验室的名称 WeiChen-WorldChanging Lab 一样，我希望我们也能向 Langer 教授学习，做出更多可以改变世界的工作。”

目前，陈伟课题组主要研究目标在于利用生物启发技术，构建药物制剂以及智能器件，进而用于疾病诊断治疗的研究。