《自然·医学》：三英战肠癌！双免疫+化疗方案治疗RAS突变晚期肠癌有效率超60%

近日，法国研究者们在《自然·医学》发表了一项临床I/II期研究成果，首次揭示由PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗）+CTLA-4抑制剂（tremelimumab）组成的双免疫方案+标准化疗，一线治疗携带RAS突变的MSS型晚期CRC客观缓解率（ORR）高达64.5%，患者中位无进展生存期（PFS）为8.2个月。

双免疫方案在ORR和PFS两项关键疗效指标上，都显著优于既往化疗或免疫单药治疗用于MSS型晚期CRC的表现，且研究者们还对患者转录组学情况、免疫微环境特征等展开了深入分析，相关信息有望在未来指导更精准的CRC免疫联合治疗。

论文首页截图

本次研究共纳入了57例不可手术切除的RAS突变型晚期CRC患者，其中51例接受了微卫星状态评估，48例为MSS型并组成后续疗效分析集。由于研究的联合治疗用药较多（双免疫+mFOLFOX方案），3-4级不良事件的发生率达67%，且有7例患者因不良事件停药，但绝大多数不良事件都被判定为化疗相关。

研究主要终点设定为疗效分析集患者3个月时的PFS率，双免疫+化疗方案交出的数字是90.7%，显著优于研究者预计的70%，患者12个月PFS率则为26.9%，同时64.5%的ORR也达到了次要疗效终点，中位缓解持续时间则是8.5个月。

在总生存期（OS）方面，中位随访时间达36个月时，全部患者的中位OS尚未达到，12和24个月OS率分别为81.1%和57.6%。而截至此次分析Cut-off时，仍有8例患者处于治疗后的完全缓解状态，生存时间有望再创新高。

患者PFS、OS等疗效指标情况

双免疫+化疗方案的优异表现，无疑值得进一步深度探索，那么有哪些临床特征、基因变异和生物标志物，能够用来指引双免疫+化疗方案的使用呢？

首先在基因变异方面，仅肿瘤突变负荷（TMB）有一定的疗效预测价值，TMB>5.8个/Mb与患者PFS较长显著相关（HR=0.41），但这一结论未能在外部数据库资料（如TCGA）中得到验证，而KRAS、TP53等共突变则与PFS无显著相关性。

基因变异及相关标志物与疗效的相关性

转录组学分析则显示，双免疫+化疗方案要想大展拳脚，需要免疫细胞的充分浸润、吸引T细胞的趋化因子发挥作用，此外肿瘤中的间质成分也应较少，如CTLA-4的mRNA在肿瘤微环境中高表达，是唯一与PFS较长相关的免疫特征预测指标。

转录组学分析标志物与疗效的相关性

免疫组化检测的PD-L1表达水平（PD-L1 CPS），与患者预后并无显著相关性，但CD8+T细胞浸润到肿瘤核心部位，且PD-L1组织化学评分（H-score）较高，就与患者PFS较长有关。

此外，炎性肿瘤相关成纤维细胞（iCAFs）往往对抗肿瘤免疫应答不利，因此研究者们通过分析证实，iCAFs表面特异性高表达的核心蛋白聚糖（decorin）水平较低，也预示着患者的PFS较长。

而未对双免疫+化疗方案治疗应答的患者，肿瘤间质中普遍存在更多的I型胶原（COL1），它们可能充当了阻止免疫细胞浸润的屏障，因此COL1也可作为预测疗效标志物的一部分（CD3+/COL1比值，因应答患者肿瘤中多见CD3+免疫细胞）。

免疫组化分析情况

总而言之，PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂+化疗组成的联合方案，用于不可手术的MSS型CRC患者确实疗效不错，希望该方案能够进一步走向临床III期研究，并尽量实现安全性和精准性的优化啦。