《科学》：破除癌细胞的“隐身大法”，捣毁癌细胞的“能量工厂”是关键！

在肿瘤进展过程中，肿瘤细胞不断发生着代谢适应性改变，以满足快速增殖的需求和躲避免疫系统的追踪。

已有研究表明，作为细胞能量代谢中心，线粒体在这个过程中起到关键作用，并推动肿瘤进展，但越多细节仍未阐明。

今日，一篇发表在《科学》期刊上的文章发现，通过重新布线肿瘤细胞线粒体中的电路，可以破解肿瘤细胞的隐身术。

美国索尔克研究所的Gerald S. Shadel及其同事们发现，调节肿瘤细胞的线粒体电子传递链活性，可以提高前期抗原提呈能力，让T细胞更容易发现和杀伤肿瘤细胞，增强抗肿瘤免疫反应[1]。

电子传递链中，复合物I和II（CI和CII）相当于电子流的两个入口。复合物I负责将NADH中的电子传递给辅酶Q，是提供电子的主线路；复合物II则以琥珀酸为底物催化产生FADH2，并在这个过程中将FADH2的电子传递给辅酶Q，属于次要线路。CI和CII提供的电子共同经辅酶Q、复合物III、细胞色素C、复合物IV传递，最终产生ATP。

在这项研究中，研究者们构建复合物I或复合物II表达缺失的黑色素瘤小鼠模，以研究两者在肿瘤生长中的作用。

结果显示，相较于对照组，复合物II缺失会导致小鼠的肿瘤生长显著减缓，且肿瘤组织中的CD8⁺T细胞等免疫细胞增多、IFN-γ和GZMB等肿瘤杀伤因子水平提高；复合物I缺失的小鼠肿瘤生长没有受到影响。

也就是说，复合物II而不是复合物I缺失，能够强化小鼠的抗肿瘤反应。

另外观察到，复合物II缺失的小鼠肿瘤细胞的抗原提呈能力增强，表现为主要组织相容性复合物（MHC-I）表达水平提升。

MHC-I的抗原提呈能力是激活T细胞和引导其进行杀伤的关键。通过破坏MHC-I的活性，研究者们发现，复合物II缺失所引发的强烈抗肿瘤反应，正是通过增强抗原提呈能力来实现的。

从机制上来看，由于复合物II缺失，其底物琥珀酸无法被降解。细胞中过度积累的琥珀酸会导致表观遗传学修饰发生改变，从而促进编码MHC-I的基因转录，提高MHC-1表达水平。这个过程独立于IFN信号通路。

此外，在体外实验中用琥珀酸处理肿瘤细胞也能够提高MHC-1的水平，支持了这一结论。

那么如何合理利用复合物II来抗肿瘤呢？

直接全身性地抑制复合物II肯定是行不通的，这会降低细胞线粒体的ATP产量，并干扰其它代谢反应，可能对正常细胞或组织造成不利影响，甚至引发神经毒性。

在这里，研究者们尝试了一个方法，对肿瘤细胞中的电子传递链进行改造，让压力更多地给到复合物I这条线路上。

他们将与复合物I发生互作的MCJ蛋白敲除，结果发现这可以增强复合物I活性、降低复合物II活性，而不降低电子传递链的ATP产量。

与预想相符，MCJ蛋白敲除后，黑色素瘤细胞内的琥珀酸水平提高，MCH-1基因表达水平提高，抗原呈递能力增强。在黑色素瘤小鼠模型中，观察到肿瘤生长减慢，肿瘤里的CD8⁺T细胞及其抗肿瘤效应因子水平提高。

重编程电子传递链减少CII活性，提高肿瘤细胞抗原提呈能力

总体来说，适度减少肿瘤细胞的复合物II活性可以提高免疫活性，可能会是将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的潜在策略，从而提高免疫治疗效果。

值得一提的是，以往研究表明，复合物II遗传性功能缺失突变和琥珀酸积累是促癌因素，琥珀酸也被成为“致癌代谢物”。对此，研究者们表示这与这项研究结果并不冲突。复合物CII遗传学功能缺失可能与肿瘤的早期形成有关，而琥珀酸在已经形成的肿瘤中起促炎作用。此外，复合物II缺陷可能与其他致癌基因突变一起存在，共同推动肿瘤的发生和发展。