MOL CAN：新发现！FGFR3可改善免疫检查点抑制剂在膀胱癌中的疗效

膀胱癌(BLCA)对全球健康构成重大挑战，是男性第四大最常见癌症和第八大癌症相关死亡原因。美国食品药品监督管理局(FDA)于2017年批准在BLCA治疗中引入免疫检查点抑制剂(CPIs)，标志着治疗策略的关键转变。然而，CPIs的疗效仍然有限，大多数患者的生存获益并不明显。因此，理解调控CPI反应的分子复杂性并探索提高CPI有效性的创新方法势在必行。而最近频频发现在BLCA中成纤维细胞生长因子受体3 (FGFR3)的基因有所改变，并已有研究表明在aFGFR3和完整的FGFR3 (iFGFR3) BLCA病例中，CPI疗效更可观。因此，在FGFR3状态的背景下探索肿瘤微环境(TME)有望成为新的治疗干预手段。

近段时间Kazumasa Komura教授及其团队对389例BLCA和35例癌旁正常组织进行了全面的多组学分析，旨在揭示aFGFR3与TME之间的复杂关系。他们回顾性分析日本OMPU-NCC联盟队列中389例BLCA和35例癌旁正常组织的全外显子组和rna -序列数据，并结合临床病理资料进行分析。所有BLCA队列的中位随访时间为31个月。

结果显示在MIBC中，aFGFR3病例中普遍存在LumP亚型，而完整FGFR3 (iFGFR3)和aFGFR3病例中Ba/Sq亚型具有相似性。研究人员发现，与MIBC/iFGFR3相比，MIBC/aFGFR3的基础标志物显著升高。转录组分析显示，TIM3是iFGFR3中上调最多的免疫相关基因，并且观察到iFGFR3和aFGFR3之间的免疫细胞组成存在差异。并在aFGFR病例中也发现了TME异质性，这提示对检查点抑制剂的应答存在潜在差异。在72例接受CPIs治疗的患者中，iFGFR3和aFGFR3的客观缓解率(ORR)相当(20%对31%;p = 0.467)。值得注意的是，与肿块/iFGFR3相比，肿块/aFGFR3的ORR显著较高(50% vs 5%;p = 0.022)。这一趋势使用IMvigor210试验的数据进行了验证。此外，一些免疫相关基因，包括IDO1, CCL24, IL1RL1, LGALS4和NCAM (CD56)在LumP/aFGFR3中表达上调。aFGFR3在NMIBC和MIBC中影响的通路存在差异，提示在MIBC/aFGFR3中，luminal和基础标志物的表达均上调。MIBC/aFGFR3的异质性TME导致了不同的CPIs结局。其中，LumP/aFGFR3的ORR较好，而LumP/iFGFR3的ORR较差。

           在389个BLCA中，FGFR3状态、肿瘤突变负荷(TMB)和免疫检查点基因之间的Spearman秩相关

            根据细胞生态型绘制Kaplan-Meier生存曲线

总之，TIM3是iFGFR3的潜在靶点(ORR: 20%)，而包括IDO1和CCL24在内的多个免疫检查点基因是LumP/iFGFR3的潜在靶点(ORR: 5%)，这为BLCA的精准免疫治疗指明了有前景的途径。

原始出处：Komura K, Hirosuna K, et al. The Impact of FGFR3 Alterations on the Tumor Microenvironment and the Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Bladder Cancer. Mol Cancer. 2023 Nov 18;22(1):185. doi: 10.1186/s12943-023-01897-6. PMID: 37980528; PMCID: PMC10657138.