Nat Commun：震惊！衰老细胞竟促进胶质母细胞瘤进展

胶质母细胞瘤是成人大脑中最常见的恶性肿瘤。它们抵抗常规治疗，包括手术、放疗和化疗。尽管有这些治疗武器，胶质母细胞瘤还是不可避免地复发。

在一项新的研究中，法国巴黎脑研究所的Isabelle Le Roux及其团队发现消除衰老细胞，即已经停止分裂的细胞，可以改变肿瘤的生态系统并减缓其进展。这些结果为治疗这种癌症开辟了新的途径。相关研究结果于2023年1月17日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Cellular senescence in malignant cells promotes tumor progression in mouse and patient Glioblastoma”。

胶质母细胞瘤是最常见的成人脑癌，每10万人中有2至5人受到影响。虽然该疾病的发病率在55至85岁之间的人中最高，但它在所有年龄组中都在增加。这种影响不能仅仅归因于诊断技术的改进，这表明有迄今尚未确定的环境因素的影响。

患有这种疾病的人在确诊后的中位生存期为15个月，因为这种肿瘤会很快浸润到大脑。Le Roux解释说，“迫切需要更好地了解这种肿瘤的生物学特性，包括其组成的细胞类型的多样性及其作用。我们面临的挑战是找到新的治疗靶标，并大大增加患者的寿命。”

找到胶质母细胞瘤的弱点不是一件容易的事。最近的一种方法包括靶向一种关键的生物过程：细胞衰老（cellular senescence）。它最初是在细胞的正常老化过程中被发现的，与细胞分裂能力的丧失相对应。细胞周期的中断有一个好处：它可以防止恶性肿瘤细胞不受控制的分裂。在这种情况下，衰老有助于身体的抗肿瘤反应。

论文共同第一作者Alexa Saliou说，“长期以来，细胞衰老被认为是老化的一个简单标志，我们如今知道它发生在整个生命过程中，特别是在对基因毒性应激的反应中，即一种破坏DNA的事件，如化疗。”

当细胞进入衰老期时，它们会分泌出多种分子。这被称为衰老相关的分泌表型，即分泌组（secretome）。Saliou补充说，“分泌组可以以有益或有害的方式影响细胞环境。例如，它可以激活免疫系统，或者反过来，诱导血管的形成，有助于浇灌癌变组织。这一切都取决于所分泌的分子。”

尽管细胞衰老的影响乍看之下似乎自相矛盾，但近期的研究已表明，这完全是一个时间性的问题......和背景问题。Le Roux解释说，“在短期内，分泌组参与招募免疫细胞来消灭肿瘤细胞。但从长远来看，衰老细胞的积累可以促进胞外基质的破坏---它允许细胞形成组织以及恶性肿瘤细胞的增殖。”

这些作者想知道胶质母细胞瘤中是否存在细胞衰老现象，如果是的话，它在癌症进展中可能发挥什么作用。为此，他们研究了胶质母细胞瘤的动物模型和手术期间从患者身上切除的肿瘤组织。

患者和小鼠胶质瘤中衰老细胞的鉴定。图片来自Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-36124-9。

他们首先探究了28名胶质母细胞瘤患者的肿瘤。他们发现，不同比例（占胶质母细胞瘤原始质量的0.4%至7%）的不同细胞类型---肿瘤细胞、免疫免疫或胶质细胞--的衰老细胞主要分布在恶性细胞增殖区和坏死区。

在小鼠身上，抑制一部分衰老的肿瘤细胞使得有可能改变肿瘤内的免疫活动，并延长它们的寿命。这些作者随后根据小鼠体内31个基因的表达确定了细胞衰老的特征性基因标签，并确保它在人类中是相同的。Saliou补充说，“我们观察到，这种基因标签的强烈表达与预后不佳有关。这显示了胶质母细胞瘤中细胞衰老的促肿瘤作用。”

因此，调节细胞衰老可能成为一种新的治疗途径，当与常规治疗方法相结合，以提高其有效性。Saliou说，“最终，我们可能考虑用senolytics（衰老细胞裂解药物）来治疗患者，即靶向衰老细胞的分子来摧毁它们。在不久的将来，我们希望看到能够穿越将大脑与血液分隔开的血脑屏障的新型senolytics的出现。这是当前的一大挑战，因为很少有治疗性分子能够进入大脑。如果它们要被纳入患者的治疗中，还需要引起很少的副作用。还有很长的路要走。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Rana Salam et a. Cellular senescence in malignant cells promotes tumor progression in mouse and patient Glioblastoma. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-36124-9.