自由漂浮且瞬息即逝的“外星基因”？！Science：细菌利用一种逆转录酶将非编码 RNA转化为新的基因，有效抑制病毒复制

自 20 世纪 60 年代首次破译遗传密码以来，我们的基因就像一本打开的书，其中蕴含的生命蓝图对科学家来说变得越来越清晰。通过对染色体上的碱基序列进行解析，我们能够识别基因并理解遗传变异如何影响健康状态。这条生命的基本法则普遍适用于所有生命体，从最微小的细菌到复杂的人类。

然而，一项最新的研究揭示，细菌或许并不遵循这一传统规则，它们能够创造出游离且瞬息即逝的基因，这一发现暗示了在我们的基因组之外可能存在类似的基因结构。

相关研究结果于2024年8月9日在线发表在Science期刊上，论文标题为“De novo gene synthesis by an antiviral reverse transcriptase”。

研究通讯作者，哥伦比亚大学瓦格罗斯内外科医学院的生物化学与分子生物学副教授Samuel Sternberg表示：“这一发现挑战了染色体包含所有蛋白质生产指令的传统观念。现在我们知道，在细菌中，至少存在一些不在基因组内保存但对细胞生存至关重要的指令。”

惊人的外星人生物学（alien biology）

几个月前，当这篇论文作为预印本首次出现时，科学界的反应已经成为新闻。一些科学家称这一发现为“外星生物学”、“令人吃惊”和“令人震惊”。研究的第一作者，Sternberg实验室的博士生Stephen Tang说道：“随着这一机制逐渐被认知，我们也经历了从疑惑到震惊的心路历程。”

长久以来，细菌与病毒之间的战争持续上演，病毒企图将自己的遗传物质注入细菌体内，而细菌则演化出诸如CRISPR这样的精妙防御机制来抵御入侵。许多细菌的防御策略至今未被完全探索，但它们可能蕴藏着新的基因编辑工具。

Sternberg与Tang所研究的细菌防御系统显得异常独特：它涉及到一种未知功能的RNA片段以及一种逆转录酶——一种能够以RNA为模板合成DNA的酶。Tang指出，大多数细菌的防御机制是直接破坏病毒DNA，因此，“我们对这种通过DNA合成来保护自身基因组的方式感到困惑。”

自由漂浮的基因

为了探究这一奇特防御机制的运作方式，Tang开发了一项新技术，用于识别由逆转录酶生成的DNA片段。

Sternberg团队由此发现，该防御系统编码了一种全新的免疫途径，逆转录酶对非编码RNA进行滚环逆转录，生成新的基因。逆转录酶在非编码RNA上的模板跳跃导致了一系列串联重复的cDNA产生，在病毒感染后，这些cDNA转变成双链cDNA。

尤为显著的是，这一DNA产物编码了一个几乎无限长的开放阅读框（ORF）基因，其表达可抑制细胞生长，进而限制病毒的扩散。Sternberg比喻道：“这就像你想要复印一本书，但复印机却不停地复印同一页面。”

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adq0876

起初，Sternberg和他的团队怀疑实验可能存在问题，或者逆转录酶发生了错误，生成的DNA并无实际意义。

然而，进一步深入的分析揭示，这些DNA分子实际上构成了功能完备、自由漂浮且短暂存在的基因。他们发现，这个基因编码的蛋白质是细菌抗病毒防御机制的核心组成部分。病毒感染会触发该蛋白质（命名为Neo）的产生，阻止病毒的进一步复制和对周边细菌细胞的侵袭。

人类的染色体外基因？

Sternberg推测，如果在高等生物中也存在类似的染色体外基因，“这将是一项颠覆性的重大发现。可能有些基因或DNA序列并未固定在人类的23对染色体上。它们可能仅在特定环境下、特定发育阶段或遗传背景下生成，但提供了对我们生理机能至关重要的编码信息。”

目前，Sternberg实验室正运用Tang的技术寻找人类染色体外由逆转录酶产生的基因。人类基因组中存在着数千个编码逆转录酶的基因，其中许多基因的功能仍然是个谜。Sternberg表示：“这是一个巨大的未开垦领域，可能揭示出更为引人入胜的生物学现象。”

基因编辑的源泉

参考资料：

Stephen Tang et al. De novo gene synthesis by an antiviral reverse transcriptase. Science, 2024, doi:10.1126/science.adq0876.