《细胞》：肿瘤被“坑”杀！哈佛大学团队发现全新抗癌结构，杀伤性T细胞可在里面直接杀死癌细胞

免疫治疗之后，对抗肿瘤的杀伤性T细胞究竟从何而来，一直是癌症免疫治疗领域的热门研究问题。

在2018年，就有不少研究发现，浸润到肿瘤里面的杀伤性T细胞其实不具备抗癌的能力，主要是因为它们不能很好地识别癌细胞。甚至有研究发现，免疫治疗后发挥抗癌作用的杀伤性T细胞可能来自于外周血。

到了最近两三年，不同的科学团队陆续发现，肿瘤引流淋巴结才是免疫治疗的引爆点，甚至解析了免疫治疗后淋巴结内抗癌T细胞扩增和散播的机制。毫无疑问，这些发现会深刻影响癌症的治疗方式，尤其是手术和免疫治疗。

近日，由哈佛大学Leonard I. Zon领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》上发表一篇重磅研究论文[1]，他们发现了抗癌T细胞的一个全新来源。

这是一个非常巧妙的研究，探究人员设计了一种转基因斑马鱼，可以报告体内的CD8阳性T细胞动向，在成像技术的辅助下，他们在肿瘤周边发现了一些奇特的抗原呈递/T细胞结合和滞留肿瘤区域，简称为英文单词“CRATERs”，刚好是“坑”的意思。

因此，我们可以简单理解为，在肿瘤的周边存在一些像“月球坑”一样的位点，这些地方似乎是T细胞与癌细胞战斗的战场，会发生抗原呈递和CD8阳性T细胞杀灭癌细胞。值得注意的是，在癌症小鼠模型和黑色素瘤/肺癌患者肿瘤组织里，也能发现CRATERs的存在；而且响应免疫检查点抑制剂治疗的患者体内CRATERs增加。这也意味着，CRATERs可能是响应免疫治疗CD8阳性T细胞的另一个重要来源。

研究免疫治疗响应抗癌T细胞之所以难，主要是因为难以看清它的动向。

为了解决这个问题，Zon团队先构建了一种特殊的转基因黑色素瘤斑马鱼模型，它的CD8阳性T细胞被荧光蛋白标记，可以通过成像技术观察CD8阳性T细胞在斑马鱼体内的一举一动；除了CD8阳性T细胞之外，还标记了一种类似于树突状细胞（呈递抗原）的细胞群。

在3D共聚焦成像技术的帮助下，Zon团队持续观察了黑色素瘤发生过程中，CD8阳性T细胞的分布状态。他们发现，CD8阳性T细胞优先分布于黑色素瘤的特定区域，也就是被称为CRATER的区域，它的直径约为50μm，占未经治疗的肿瘤表面的约12%。从成像结果来看，CRATER中的CD8阳性T细胞密度显著高于肿瘤表面其他部分，大多数CD8阳性T细胞位于CRATER的5μm范围内。

在分析长达15-20小时的成像数据之后，Zon团队还发现CD8阳性T细胞在CRATER中停留数小时，并与黑色素瘤细胞接触，过程类似于识别并杀伤癌细胞。后续的研究还发现，CRATER多出现在血管周围区域，位于距离血管100μm的范围内，许多距离为10μm。值得注意的是，他们在CRATER中也发现了类似树突状细胞的免疫细胞。

那CD8阳性T细胞为何会聚集在CRATER中呢？基因差异分析显示，CRATER区域表现出MHC I类复合物核心分子B2M的编码基因高表达，这有利于CD8阳性T细胞识别癌细胞。一旦敲除B2M的编码基因，CD8阳性T细胞就不会特异性聚集在CRATER区域，而是分散在瘤内。基于以上实验结果，Zon团队认为CRATER是CD8阳性T细胞识别肿瘤细胞，并与之交战的部位。

值得注意的是，CRATER的存在并未限制未经治疗的斑马鱼肿瘤生长。不过，在给黑色素瘤斑马鱼模型施加免疫治疗药物之后，就会发现CRATER的覆盖率增加，大型CRATER增加，以及CRATER内的CD8阳性T细胞增加，活化的CD8阳性T细胞也增加、并在CRATER内杀死癌细胞；与此同时，肿瘤的生长受到显著抑制，体积显著缩小。对于B2M的编码基因被敲除的黑色素瘤斑马鱼模型而言，免疫治疗没有引起上述变化。不难看出，CRATER可能是免疫治疗启动抗肿瘤免疫的主要位点。

鉴于Zon团队还在CRATER中发现了类似树突状细胞的免疫细胞存在，于是他们仔细观察了CRATER中的这个细胞群体，结果确实发现了类似抗原摄取的过程。正是CRATER的这些特征，才赋予了这个特殊免疫结构“CRATER”（抗原提呈/T细胞结合和滞留）这个名字。

需要注意的是，上述研究都是在模式生物斑马鱼中开展的，小鼠和人体内是否存在类似的结构还需要探索。因此，Zon团队分析了黑色素瘤小鼠模型和黑色素瘤患者的样本，均发现了类似CRATER的结构。更重要的是，免疫治疗后的活检样本显示，与不响应免疫治疗的患者相比，响应免疫治疗的患者肿瘤组织内CRATER密度更高。

在进一步分析不响应患者的肿瘤样本后，研究人员还发现，浸润到瘤内的CD8阳性T细胞是分散的，而不是聚集在CRATER里。这一发现再次提出，CRATER是免疫治疗起效的关键。

为了进一步扩大上述发现的应用范围，Zon团队又分析了不同阶段肺癌患者的肿瘤组织，发现除了早期肺癌组织中未发现类似CRATER的结构之外，其他阶段的肺癌组织中均存在类似CRATER的结构。因此，他们认为这表明CRATER的形成并非仅限于黑色素瘤，而可能是实体瘤有效免疫反应的普遍特征，应进行详细研究。

总的来说，哈佛大学Leonard I. Zon团队的这项研究成果，发现了响应免疫治疗的全新结构CRATER，并初步证实这个结构可能存在于多种癌症中，且与免疫治疗效果密切相关。未来，有必要围绕CRATER开展更多的研究，加深对CRATER的认知，以找到提升免疫治疗效果的新方法。

期待CRATER能成为引流淋巴结和三级淋巴结构那样热门的新研究方向。

参考文献：

[1].Ludin A, Stirtz GL, Tal A, et al. CRATER tumor niches facilitate CD8+ T cell engagement and correspond with immunotherapy success. Cell. Published online October 17, 2025. doi:10.1016/j.cell.2025.09.021