华中科技大学研究者们揭示了Mid1通过泛素依赖的翻译后修饰促进类风湿关节炎滑膜炎
来源：生物谷原创 2024-06-10 15:58
本研究揭示了先前未被认识的Mid1通过泛素化介导的DPP4蛋白酶体降解调节FLS增殖、迁移、侵袭和炎症的作用，从而促进了RA的进展，这些发现强调了Mid1和DPP4作为RA的潜在治疗靶点。
类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病，主要攻击关节，但也可能影响其他系统。RA的主要病理变化包括滑膜炎和腱鞘形成，导致随后的骨破坏。尽管新的治疗药物显著改善了RA的预后，但其疗效仍不理想。例如，在使用TNFα抑制剂(最常用的一类生物制剂)治疗的RA患者中，达到ACR20、ACR50和ACR70的比例分别只有60%、40%和20%。开发有效治疗类风湿性关节炎的挑战主要源于人们对其发病机制的有限了解。
翻译后修饰，特别是瓜氨酸化和糖基化，在滑膜炎的发病机制中起着关键作用。这些翻译后修饰改变了参与滑膜炎症的各种蛋白质的结构和功能。由肽基精氨酸脱亚胺酶介导的瓜氨酸化导致瓜氨酸化蛋白的形成，这些蛋白成为抗瓜氨酸化蛋白抗体的靶标，并负责RA自身免疫的激活。此外，异常的糖基化也会调节免疫反应并使滑膜炎症持续存在。这些翻译后修饰共同促成了免疫耐受的失调和RA慢性滑膜炎的延续。
Mid1又称Trim18，属于TRIM家族，具有E3泛素连接酶活性。最近的研究结果扩展了人们对Mid1作为泛素E3连接酶的理解，通过靶向抗病毒先天免疫中的关键参与者，如IRF3和IFNAR2。这一发现揭示了Mid1在自身免疫性疾病(如RA)中的潜在作用。然而，Mid1在RA中的表达和作用尚不清楚。需要进一步的研究来阐明Mid1在RA发病机制中的具体作用和影响，这可能为更全面地了解这种复杂的自身免疫性疾病提供有价值的见解。
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2024.107224
近日，来自华中科技大学同济医院风湿病免疫科的研究者们在Pharmacol Res杂志上发表了题为“Mid1 promotes synovitis in rheumatoid arthritis via ubiquitin-dependent post-translational modification”的文章，该研究表明Mid1对DPP4的泛素化促进了滑膜细胞的增殖和侵袭，加剧了RA的滑膜炎，该结果揭示了一种控制滑膜激活的新机制，将Mid1定位为RA治疗干预的有希望的靶点。
目前的抗风湿病药物主要是调节免疫细胞的激活，但它们的有效性仍然不是最佳的。因此，迫切需要针对滑膜激活等替代机制的新疗法。本研究旨在探讨Midline-1 (Mid1)在滑膜活化中的作用。
GEO数据集分析发现，在人RA滑膜组织中，E3泛素连接酶Mid1升高，并且在胶原诱导的小鼠关节炎模型中证实了这种升高。值得注意的是，在胶原诱导的关节炎模型中，缺失Mid1完全保护小鼠免受关节炎的影响。随后对人滑膜细胞系MH7A进行过表达和敲低实验，揭示了Mid1在滑膜细胞增殖和迁移(滑膜激活的关键方面)中先前未被认识到的作用。
Mid1在类风湿关节炎(RA)滑膜组织中的表达升高
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2024.107224
共免疫沉淀和蛋白质组学分析确定DPP4是Mid1底物中最重要的候选。在机制上，Mid1通过诱导泛素介导的DPP4蛋白酶体降解来促进滑膜细胞的增殖和迁移。DPP4缺乏导致MH7A中增殖、迁移和炎症细胞因子的产生增加，而DPP4的重组显著消除了mid1诱导的细胞增殖和活化的增强。此外，双敲除模型显示DPP4缺失消除了Mid1缺陷对关节炎的保护作用。
Mid1以依赖dpp4的方式促进类风湿性关节进展
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2024.107224
综上所述，本研究揭示了先前未被认识的Mid1通过泛素化介导的DPP4蛋白酶体降解调节FLS增殖、迁移、侵袭和炎症的作用，从而促进了RA的进展，这些发现强调了Mid1和DPP4作为RA的潜在治疗靶点。然而本研究有一些局限性。首先，从公共数据库分析中获得RA患者滑膜组织中Mid1的表达，虽然这一发现在胶原诱导关节炎的小鼠模型中得到了证实，但使用RA患者的滑膜组织进行直接验证是必要的，以进一步巩固这一发现。
其次，RA-FLS中Mid1上调的确切机制尚不清楚，需要进一步研究。最后，本研究并没有探究Mid1是否存在其他泛素化底物，或者这些潜在底物是否也在RA的发展中发挥作用。这些领域为未来的研究和对RA发病机制的深入了解提供了途径。(生物谷 Bioon.com）
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