Cell子刊：高平/张华凤团队揭示肠道细菌胆汁酸代谢与抗肿瘤免疫的关联，提出肝癌治疗新策略

广东省人民医院高平/孙林冲团队与中国科学技术大学张华凤团队合作，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：AKR1D1 suppresses liver cancer progression by promoting bile acid metabolism-mediated NK cell cytotoxicity 的研究论文。

异石胆酸（isolithocholic acid，iso-LCA），是石胆酸（lithocholic acid）的异构体，属于次级胆汁酸的一种。这项最新研究发现，AKR1D1（醛固酮还原酶家族 1 成员 D1）的缺失通过肠道菌群失调促进异石胆酸的积累，进而损害自然杀伤细胞（NK 细胞）的细胞毒功能，导致肝细胞癌（HCC）的加速发展。

从机制上来说，AKR1D1 的缺失导致一种肠道细菌卵形拟杆菌（Bacteroidetes ovatus）的比例增加，其将鹅去氧胆酸（CDCA）分解为异石胆酸（iso-LCA）。累积的异石胆酸以磷酸化的 CREB1（p-CREB1）依赖的方式损害肝脏 NK 细胞的抗肿瘤活性。

研究团队进一步发现，保钾利尿剂螺内酯通过靶向异石胆酸（iso-LCA）介导的肿瘤免疫逃逸，显著增强抗 PD-1 抗体对肝细胞癌（HCC）进展的抑制作用。

该研究的核心发现：

AKR1D1 的缺失促进肝癌进展；

AKR1D1 的缺失通过增加肝脏中异石胆酸（iso-LCA）水平损害 NK 细胞的细胞毒作用；

卵形拟杆菌（Bacteroidetes ovatus）产生的异石胆酸抑制磷酸化的 CREB1 介导的 NK 细胞功能；

异石胆酸拮抗剂螺内酯可提高抗 PD-1 抗体的抗肿瘤效果。

总的来说，这项研究揭示了 AKR1D1 与肝细胞癌（HCC）之间此前未被发现的联系，并表明了靶向卵形拟杆菌（Bacteroidetes ovatus）产生的异石胆酸（iso-LCA）可能是激活 NK 细胞毒作用，进而治疗肝细胞癌的一种有希望的新策略。