Science重磅：首次捕获人类细胞“高速公路”构建过程的高分辨率图像，为微管相关疾病的治疗指明新的方向！

近日，巴塞罗那基因组调控中心和西班牙国家癌症研究中心的研究人员在 Science 期刊发表了题为：Transition of human γ-tubulin ring complex into a closed conformation during microtubule nucleation 的研究论文。

该研究获得了世界上第一张人类细胞内微管形成最早时刻的高分辨率图像。研究团队捕捉到了人体细胞内微管发生的初始过程，描述了它的样子，探索它如何被调节。鉴于微管在细胞生物学中发挥关键作用，这一发现可能最终导致针对各种微管相关疾病的新治疗方法。

微管（microtubule），是细胞的关键组成部分，但教科书中描述它们最初形成的所有图像都是基于酵母细胞的模型或漫画。这就像著名天体“黑洞”，早在1916年就已经被命名，但直到2019年，人类才获得了第一张黑洞的“照片”。

微管是由一种称为γ-微管蛋白环复合物（γ-TuRC）的大型蛋白质组装而成的。γ-TuRC就像是一位工程师，根据施工图纸将微管蛋白按照特定的顺序进行排列，这个过程被称为微管成核，就像铺设桥梁的基石一样，只有基石立好，才能添砖加瓦以使桥梁尽可能长。

通常情况下，微管的管壁是由13条原纤丝集合而成。然而，几年前，研究人员困惑地发现，在人类γ-TuRC中，有时候会出现了第14条原纤丝。此外，微管的高分辨率结构只描绘出γ-TuRC或微管的单独结构，而从未一起被描绘出来。

微管的解聚是一个动态过程

为了观察γ-TuRC在活跃形成微管时的情况，研究团队制备了大量的冷冻电镜样品，它们被快速冻结在一层薄冰中，以此保留了所涉及分子的自然形状，并帮助在接近原子水平上识别结构的细微细节。随后，这些电镜样品经过冷冻电镜观察后生成了大量的高分辨率数据，研究团队通过复杂图像处理来确定γ-TuRC在形成微管的初始过程时的3D结构。

简单来说，这要求研究团队必须找到合适的条件，使其能够在微管成核过程中对超过一百万个微管进行成像，以免它们长得太长而模糊γ-TuRC的起始作用。

γ-微管蛋白环复合物（γ-TuRC）

分析结果表明，在微管成核过程中，人类γ-TuRC最初就像是是一个开放的环，为了闭合这个环，需要微管的“第一块砖”到位。当这种情况发生时，人类γ-TuRC的一个区域就像锚一样，与“第一块砖”接合，形成完整的“封闭环”，进而作为微管成核的完美模板启动微管的生长。

值得注意的是，这种变化使得γ-TuRC的14条原纤丝中的一条消失，从而解释了只需要13条原纤丝的微管管壁结构。这一新发现的“闩锁机制”可视化了微管形成的初始过程，揭示了生长中的微管本身可以帮助模板找到正确的形状。

γ-TuRC与微管蛋白的结合形成“闩锁机制”

微管对于许多生物学过程至关重要，微管功能障碍最著名的后果是癌症，这是一类以细胞增殖失控为特征的疾病。此外，当微管过程出现问题时，也会出现小头症等神经发育障碍，以及从呼吸问题到心脏病等其他疾病。

事实上，一些抗癌药物通过靶向微管起作用，例如紫杉醇，这类药物可以阻止微管的分解和形成，从而抑制癌细胞分裂。然而，这类药物不分青红皂白地破坏癌细胞和健康细胞中的微管，因此可能导致严重的副作用。不仅如此，长期使用也会导致癌症细胞对这类药物产生耐药性。

完全封闭的γ-TuRC是13条原纤丝微管的初始模板

论文通讯作者 Thomas Surrey 教授表示，微管的晶核形成过程决定了微管在细胞中的位置以及细胞中有多少微管，这些研究所观察到的构象变化很可能是由细胞中尚未发现的调节因子控制的。通过探究这些调节因子如何与γ-TuRC结合，以及它们如何影响成核过程中的构象变化，这将会促进更有针对性和更有效的癌症治疗方法的发展，以及针对更广泛的微管相关疾病的新疗法。