高脂饮食如何改变色氨酸代谢并引发心脏病？Nat Commun揭示：肠道IDO在调节色氨酸代谢中的关键作用及其对动脉粥样硬化的全身性影响

胃肠道在连接饮食与心血管疾病（包括动脉粥样硬化）中扮演着核心角色。特别是，肠道微生物群被认为可能是影响动脉粥样硬化的因素之一。尽管实验和临床数据都显示肠道炎症在提高心血管疾病风险中的重要作用，但我们对于肠道如何具体促进动脉粥样硬化的机制了解不多。特别是，饮食引起的肠道平衡失调可能导致全身性的不良影响，进而促成动脉粥样硬化。

色氨酸（Trp）是一种必需氨基酸，通过饮食摄入，对于维持肠道内部环境稳定至关重要。色氨酸参与许多生理过程，并帮助保持健康的肠道和全身平衡。在小鼠实验中，饮食中缺少色氨酸会导致肠道免疫力下降和微生物群失衡，进而引发肠道炎症和腹泻。

在人类中，患有炎症性肠病（IBD）的患者在宿主和微生物群方面都会出现色氨酸代谢的问题。虽然我们知道肠道色氨酸代谢对于肠道平衡的重要性，并且肠道炎症与心血管疾病之间存在关联，但是肠道色氨酸代谢障碍对动脉粥样硬化的整体影响仍然不清楚。

在正常的生理状态下，肠道内的色氨酸分解代谢主要通过三种途径进行：大约95%的色氨酸通过吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO）途径转化为犬尿氨酸（Kyn），此过程发生在肠上皮细胞中；大约5%的色氨酸通过肠道细菌转化为吲哚代谢物；另有1-2%的色氨酸在肠嗜铬细胞中转化为5-羟色胺（5-HT），这部分代谢产物构成了体内大多数的5-HT。之前的研究表明IDO可能促进或阻止动脉粥样硬化的发生。特别是在高胆固醇饮食（HCD）条件下，IDO的整体失效可以抑制动脉粥样硬化的进展，这是由于髓细胞中IDO表达增加，涉及犬尿酸途径。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-50807-x

近日，来自法国巴黎大学的研究者们在Nat Commun杂志上发表了题为“Harnessing intestinal tryptophan catabolism to relieve atherosclerosis in mice”的文章，研究发现，高脂肪饮食（HFD）能够增强肠道中一种叫做吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）的酶的活性，同时减少由肠道细菌产生的吲哚类代谢物。通过调节肠道中色氨酸的代谢，研究者们发现其可以有效缓解小鼠的动脉粥样硬化症状，这一发现为治疗动脉粥样硬化提供了一个新的策略。

肠道5-羟色胺(5-HT)具有促炎症和促动脉粥样硬化作用

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-50807-x

本研究的结果显示，高脂肪饮食（HFD）提高了肠道中吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO）的活性，使得色氨酸的代谢从生成由微生物产生的吲哚类物质转向生成犬尿氨酸。在高脂肪饮食的影响下，IDO在肠道上皮细胞中的表达增加，导致了肠道炎症、肠屏障功能受损、病变T淋巴细胞数量增加以及动脉粥样硬化的加剧。这种情况与血清素水平的升高有关，而血清素水平的升高又伴随着血清素代谢产物的增多，这会干扰原本用于生成血清素的色氨酸路径。抑制肠道中血清素的生成或者补充吲哚衍生物可以减轻动脉粥样硬化的炎症和病变程度。

吲哚衍生物可减轻炎症和动脉粥样硬化

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-50807-x

总结来说，这项研究揭示了肠道IDO在调节色氨酸代谢中的关键作用及其对动脉粥样硬化的全身性影响，为开发针对肠道相关炎症性疾病的新型治疗策略开辟了新的途径。它不仅强调了微生物群，尤其是细菌产生的吲哚和AHR介导的动脉粥样硬化效应的重要性，还揭示了肠道色氨酸依赖性途径在肠道炎症中的关键作用，有助于我们更好地理解肠道与外周之间在动脉粥样硬化发展中的联系，并提示这些代谢途径可能成为潜在的治疗靶点。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Mouna Chajadine et al. Harnessing intestinal tryptophan catabolism to relieve atherosclerosis in mice. Nat Commun. 2024 Jul 29;15(1):6390. doi: 10.1038/s41467-024-50807-x.