Nature Medicine：尿酸——重症疟疾治疗中的“暗线”还是“推手”？

尿酸为何成为焦点？

重症疟疾（Severe Malaria, SM）作为全球范围内儿童死亡的主要原因之一，其致死率之高令人警醒。尤其在非洲，重症疟疾对儿童的健康威胁尤为严峻。虽然近年来抗疟药物和防控措施有所进步，但东非地区疟原虫对青蒿素类药物的耐药性正在加剧这一疾病的复杂性和治疗难度。传统的治疗手段对于降低住院期间和出院后的死亡率成效有限，迫切需要通过深入研究揭示新的病理机制，为开发有效干预措施提供依据。

尿酸（Uric Acid）这一看似普通的代谢产物，逐渐成为研究人员关注的焦点。尿酸是嘌呤代谢的最终产物，在正常生理条件下由体内代谢平衡调节。然而，在重症疟疾患者中，研究显示其血液中的尿酸水平显著升高，25%的患儿达到高尿酸血症（Hyperuricemia）的诊断标准（≥7 mg/dL）。这些数据引发了研究人员的强烈关注：尿酸水平的异常变化是否不仅是疾病的“旁观者”，更是病情恶化的“推手”？

尿酸的生成与作用

尿酸（Uric Acid）的生成过程是体内代谢活动中必不可少的一环，其来源主要依赖于嘌呤代谢（Purine Metabolism）。嘌呤是DNA和RNA的重要组成部分，在细胞新陈代谢过程中被不断合成和分解。正常情况下，体内尿酸的浓度保持在一个稳定水平，主要通过肾脏排泄，部分通过肠道排出。然而，当某些生理或病理因素导致尿酸生成过多或排泄受阻时，就会引发高尿酸血症（Hyperuricemia）。在重症疟疾中，这一过程尤为显著。

溶血与嘌呤代谢的加速：尿酸生成的根源

重症疟疾患儿体内的尿酸升高与疟原虫感染密切相关。疟原虫寄生在红细胞中，大量破坏红细胞的过程被称为溶血（Hemolysis）。这一过程释放出大量细胞内容物，其中包括嘌呤类物质，这些物质在体内代谢时会迅速被氧化生成尿酸。这种过量的尿酸生成是高尿酸血症的主要原因之一。研究表明，在重症疟疾患者中，溶血水平越高，血液中的尿酸浓度也越高，这种趋势在患有严重疟疾贫血（SMA）的儿童中尤为明显。

肾脏功能障碍：尿酸排泄的瓶颈

不仅尿酸生成加速，肾功能的受损也进一步加剧了尿酸的积累。研究数据显示，重症疟疾患儿中急性肾损伤（Acute Kidney Injury, AKI）的发生率较高，而肾脏是尿酸排泄的主要器官。当肾小球滤过功能下降时，尿酸无法被有效排出，从而导致其在血液中的浓度进一步升高。这一双重因素：生成过多与排泄受阻，共同促成了重症疟疾患儿高尿酸血症的高发生率。

高尿酸血症的危险信号

高尿酸血症不仅是疾病的结果，也可能进一步推动病情恶化。在重症疟疾的病理进程中，尿酸的升高会通过多种机制加重疾病。例如，尿酸具有较强的氧化活性，会诱发氧化应激（Oxidative Stress），损伤细胞膜和组织；此外，尿酸还能刺激炎症因子的释放，加剧全身性炎症反应。研究指出，尿酸水平升高的患儿不仅住院期间死亡率显著增加，还与认知功能下降密切相关。

更令人关注的是，尿酸水平的轻微升高也可能对健康构成威胁。在对疟疾儿童的尿酸水平监测中发现，即使尿酸未达到高尿酸血症的诊断标准，仍然与更高的疾病严重程度和死亡率相关。尿酸因此被视为疾病严重程度的敏感指标之一。

高尿酸血症与疾病严重程度

住院期间的死亡风险：尿酸水平的显著关联

高尿酸血症（Hyperuricemia）在重症疟疾儿童中的存在远不止于代谢异常，它与疾病的严重程度和死亡风险紧密相关。研究显示，尿酸水平的升高显著增加了住院期间的死亡率。在首个研究队列中，患有高尿酸血症的儿童住院死亡率是尿酸水平正常儿童的4倍，而在第二个独立队列中，这一风险甚至高达9倍。这种显著的关联表明，尿酸不仅是疾病严重程度的标志，还可能直接参与疾病的病理过程。

更重要的是，即便尿酸水平未达到高尿酸血症的诊断标准，轻微升高的尿酸水平依然与更高的死亡风险相关。这一“剂量效应”进一步凸显了尿酸作为预测疾病预后的重要指标。尿酸水平升高可能提示患者体内存在更强的炎症反应、更严重的氧化应激以及更大程度的器官损伤，这些均是重症疟疾导致死亡的关键原因。

出院后的隐形威胁：长期死亡风险

尿酸的影响并未随着出院而结束。在研究的长期随访中，入院时尿酸水平较高的儿童即使在疾病表面治愈后，仍面临显著增加的迟发死亡风险。这种风险尤其集中在患有严重疟疾贫血（Severe Malarial Anemia, SMA）的儿童中。尿酸水平较高的儿童在出院后的1年内死亡率比正常水平的儿童高出数倍。

这种长期风险可能与尿酸对身体多个系统的损害有关。尿酸的持续升高可能导致慢性炎症和氧化应激，影响肾脏、心血管系统以及大脑发育。此外，重症疟疾可能在疾病急性期对儿童的肠道屏障和代谢系统造成深远影响，而尿酸水平的异常升高正是这一过程的标志之一。

尿酸水平的预测作用：从病情评估到风险分级

研究还表明，尿酸可以作为一种敏感的生物标志物（Biomarker），用于预测重症疟疾患者的疾病进程和风险分级。在临床实践中，测量尿酸水平相对简单，且成本低廉，因此具有广泛应用的潜力。通过动态监测尿酸水平，医生可以在早期识别高危患者，从而采取更积极的干预措施，例如优化抗疟药物的使用或加强肾脏支持治疗。

尿酸水平及高尿酸血症与潜在机制分析（Credit: Nature Medicine）

(a) 尿酸水平和高尿酸血症的分布：

在两个独立的研究队列中（cohort 1和cohort 2），重症疟疾（Severe Malaria, SM）儿童的尿酸水平显著高于健康对照组（CC，Community Controls），差异具有统计学意义。图中显示，尿酸≥7 mg/dl定义为高尿酸血症，数据用黑色圆点表示。高尿酸血症的发生率也在图中标注。在队列2中，研究对尿酸水平进行了24小时和1个月的纵向评估，结果显示随时间尿酸水平有所下降，但其趋势在统计学上显著。

(b) 尿酸生成与排泄途径：

图示展示了尿酸在体内的生成与排泄过程。尿酸的生成主要由黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase, XO）催化，而排泄则依赖肾脏及尿液。

(c) 黄嘌呤氧化酶（XO）水平：

在队列2中，重症疟疾儿童的血清XO水平显著高于健康对照组，提示XO在尿酸生成中的关键作用（P值通过Wilcoxon秩和检验计算）。

(d) XO与溶血及寄生虫因子的相关性：

泡泡热图显示，溶血标志物和疟原虫相关因子与XO或尿酸水平的相关性（基于Spearman相关系数ρ）。尽管部分相关性在单变量分析中显著，但经过Benjamini-Hochberg校正后，所有相关性均未达到统计显著性（用“x”标出）。

(e) FEUA与尿酸水平的关系：

FEUA（尿酸排泄分数）与血浆尿酸水平的散点图表明两者显著相关。在FEUA分布中，将患儿按尿液NGAL（尿中中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白）水平分组（≤150 ng/ml和>150 ng/ml）。NGAL>150 ng/ml的儿童显示出显著更低的FEUA，提示肾功能障碍可能影响尿酸排泄。

(f) 高尿酸血症与内皮活化及炎症标志物的关联：

图中用柱状图表示内皮活化（如CRP、TNF）和炎症标志物（如IL-10）的变化倍数。结果显示，在高尿酸血症儿童中，这些标志物水平显著升高（用红色表示），或显著降低（用蓝色表示）。

尿酸如何加重疾病？

高尿酸血症不仅是重症疟疾的“副产品”，更是其病情恶化的重要推手。尿酸通过多重机制参与了疾病的进展，加重了器官功能损伤，并对患儿的长期健康造成深远影响。

溶血与尿酸堆积：代谢失衡的起点

重症疟疾中疟原虫大量寄生于红细胞，导致广泛的溶血（Hemolysis）。红细胞破裂释放出大量嘌呤代谢物，这些物质迅速被转化为尿酸。当代谢负荷超过体内的排泄能力时，尿酸水平迅速升高。研究显示，高尿酸水平与疟疾贫血（Severe Malarial Anemia, SMA）显著相关，而这种贫血状态不仅提示溶血的严重程度，还暗示了体内尿酸生成的加速。

此外，溶血过程中释放的游离血红蛋白和铁离子还会进一步加剧氧化应激（Oxidative Stress），这不仅损伤细胞膜，还会影响代谢平衡，形成恶性循环。

肾功能障碍与肠道损伤：尿酸积累的双重瓶颈

尿酸的清除依赖肾脏，但重症疟疾患者中急性肾损伤（Acute Kidney Injury, AKI）的高发生率进一步阻碍了尿酸的排泄。研究数据显示，尿酸水平与肾小球滤过率呈负相关，肾功能受损越严重，尿酸积累越显著。尿酸本身还会通过形成尿酸盐晶体对肾小管造成直接损伤，加剧肾功能障碍，最终形成恶性循环。

除了肾脏，肠道也是重症疟疾中受到严重影响的器官。研究发现，重症疟疾儿童常伴有肠道屏障功能的破坏，导致肠道通透性增加。这种“漏肠”（Leaky Gut）状态使得炎症因子和代谢废物进入血液循环，进一步加重炎症反应和代谢紊乱。尿酸在这一过程中既是标志物，也可能通过炎症级联反应加剧肠道损伤。

血脑屏障受损与认知影响：尿酸的深远代谢效应

除了对外周器官的影响，尿酸水平升高还可能对中枢神经系统造成直接和间接的影响。研究显示，高尿酸血症与重症疟疾儿童的认知功能下降显著相关。尿酸的氧化特性使其能够通过产生活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）破坏血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）的完整性。血脑屏障的受损使得更多的炎症因子进入脑组织，导致脑组织的炎症和氧化应激加剧。

这种大脑环境的改变对儿童的长期认知功能具有深远影响。研究表明，尿酸水平较高的重症疟疾患儿在出院后的认知评估中表现出更明显的学习和记忆障碍，提示尿酸在神经损伤中的重要作用。

降尿酸治疗的潜力及应用前景

基于尿酸在重症疟疾中的重要作用，降尿酸治疗（Urate-Lowering Therapy, ULT）正在成为一种具有吸引力的潜在干预策略。目前，已有多种降尿酸药物在其他疾病中显示出良好的疗效，如别嘌呤醇（Allopurinol）和非布司他（Febuxostat）。这些药物通过抑制黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase），减少尿酸的生成，从而有效降低体内尿酸水平。

研究数据支持这一干预策略的可能性。实验发现，适度降低尿酸水平能够减少氧化应激和炎症反应，对保护肾脏功能和改善患者预后具有潜在作用。此外，降尿酸治疗可能间接改善血脑屏障的完整性，减轻大脑炎症损伤，从而减少长期的认知功能障碍。

然而，降尿酸治疗在重症疟疾中的应用仍面临以下挑战：

安全性评估：重症疟疾患者通常伴有多器官损伤，是否能够耐受降尿酸药物尚需进一步研究。

治疗窗口：降尿酸治疗的最佳时机仍需明确，尤其是在快速进展的重症疟疾中，何时干预最有效需要临床验证。

联合治疗方案：降尿酸治疗可能需要与抗疟药物和其他支持治疗相结合，以实现最佳疗效。

尿酸作为一个代谢标志物，其在重症疟疾中的作用揭示了疾病治疗的新维度。这一发现不仅扩展了对疾病机制的认识，还为开发新的治疗手段奠定了基础。更重要的是，这提醒我们，复杂疾病的解决方案可能隐藏在看似简单的生物学现象中。

在全球协作的推动下，结合科学研究和实际应用，尿酸研究带来的进步将不仅限于疟疾，还可能惠及其他以代谢紊乱为核心的重大疾病。我们相信，通过持续努力，重症疟疾的挑战终将被科学和合作的力量所战胜，为全球儿童带来更加光明的未来。