Nature Medicine：你血液里的代谢物，竟预示着糖尿病风险？生活方式如何力挽狂澜？

解锁血液密码：代谢物，身体状态的“晴雨表”

血液不仅输送着氧气和营养，它更像是一个信息高速公路，载满了各种微小的化学信号分子，这就是“代谢物” (metabolites)。它们是生命活动的基本单元和最终产物，来自于我们吃的食物、我们身体自身的运作，还有一个非常重要的来源——我们肠道里的微生物。这些代谢物就像是身体内部运行状态的“晴雨表”或“信使”，它们的种类和数量变化，能够非常灵敏地反映出我们的健康状况，比如新陈代谢是否顺畅，是否存在炎症，甚至某些疾病的风险。

过去，医生们判断血糖问题，主要看空腹血糖 (Fasting Blood Glucose, FBG)、糖化血红蛋白 (Hemoglobin A1c, HbA1c) 这些指标。但这些指标往往是在问题已经比较明显时才发生变化。有没有更早、更细微的信号呢？研究人员把目光投向了血液中成百上千种代谢物。

在这项研究中，研究人员对两个瑞典队列，总共1167名年龄在50-64岁之间的参与者进行了血液代谢组学分析。这些参与者涵盖了从血糖完全正常（Normal Glucose Tolerance, NGT），到不同类型的糖尿病前期（包括空腹血糖受损 (Isolated Impaired Fasting Glucose, IFG)、糖耐量异常 (Isolated Impaired Glucose Tolerance, IGT)、以及两者皆有的复合型葡萄糖不耐受 (Combined Glucose Intolerance, CGI)），再到不需要药物治疗的初诊2型糖尿病 (treatment-naive T2D) 的各种状态。研究人员测量并鉴定了他们血液中高达978种不同的代谢物，主要是氨基酸类 (amino acids) 和脂质类 (lipids) 相关的小分子。

这就像是对每个人的血液进行了一次超高精度的“化学成分扫描”。目的是找出，随着血糖控制能力从正常到失控，血液里的哪些“化学信号”发生了变化？这些变化是否能帮助我们更早地发现问题，甚至区分不同类型的血糖异常？这个庞大的数据集，为我们理解血糖失衡的早期分子机制，奠定了坚实的基础。接下来，一个关键问题浮出水面：这些血液中的“化学信号”，有多少是受到我们肠道里那些“小房客”的影响呢？

肠道“盟友”还是“叛徒”？菌群如何搅动代谢江湖

我们的肠道，不仅仅是消化食物的通道，它还是一个极其繁荣的微生态系统，居住着数万亿的细菌、真菌、病毒等微生物，统称为肠道菌群 (gut microbiome)。这些微生物的总基因数量，甚至远超我们人类自身的基因，因此常被称为人体的“第二基因组”。它们绝非简单的“过客”，而是深度参与了我们的营养吸收、免疫调节、甚至情绪和行为。

近年来，越来越多的研究发现，肠道菌群的组成和功能与肥胖、糖尿病、心血管疾病等多种慢性病息息相关。它们能产生各种各样的代谢产物，有些对我们有益，比如短链脂肪酸 (Short-Chain Fatty Acids, SCFAs)；有些则可能有害，比如氧化三甲胺 (Trimethylamine N-oxide, TMAO)。这些微生物源的代谢物可以进入我们的血液循环，影响全身的生理功能。

那么，肠道菌群对我们血液中成千上万种代谢物的影响力到底有多大呢？尤其是在血糖控制出现问题的人群中？这项研究给出了一个相当惊人的答案。研究人员利用机器学习算法，特别是梯度提升决策树 (Gradient-Boosted Decision Trees, GBDT) 模型，来分析临床数据、肠道菌群数据（通过宏基因组测序获得，共分析了1427种微生物物种 (Metagenomic Species, MGSs)）以及详细的饮食问卷数据（包含193个饮食变量），看看它们各自对血液中每种代谢物的水平有多大的预测能力。

结果发现，在导致血液代谢物水平变化的诸多因素中：

临床因素（如年龄、性别、体重指数、血压等34个指标）的整体贡献最大，能解释中位数约13.6%的代谢物变化，最高可达66.3%。这不难理解，我们的基本生理状态是代谢的基础。

肠道菌群的表现非常抢眼！它能解释中位数约7.8%的代谢物变化，最高可达47.2%。综合来看，在所有能被模型解释的代谢物中，肠道菌群贡献了大约29.4%的解释力！ 这意味着近三分之一的血液代谢物变化，与我们肠道里的“小房客”息息相关。这个比例，比之前在健康人群中观察到的（约10-15%）要高出一倍！这提示我们，在血糖控制受损的情况下，肠道菌群对宿主代谢的影响可能被放大了。

相比之下，饮食（通过食物频率问卷FFQ评估）的贡献稍小，解释了中位数约1.3%的代谢物变化，最高38.3%，整体贡献约为12.4%。当然，这并不意味着饮食不重要，而是可能FFQ这种回忆性的调查方式，难以捕捉到饮食对代谢物水平的即时和精细影响。

这个发现意义重大！它清晰地表明，肠道菌群绝不是旁观者，而是深刻影响着我们血液代谢轮廓的关键角色，尤其是在糖尿病前期和糖尿病的发展过程中。肠道菌群的失调，很可能是导致血糖控制恶化的重要推手之一。那么，具体是哪些代谢物在其中扮演了关键角色呢？

糖尿病“前哨战”：代谢物揭示血糖失控的蛛丝马迹

通过对1167名参与者的血液代谢物进行“扫描”，研究人员成功锁定了一批与血糖控制能力下降密切相关的“信号分子”。与血糖完全正常 (NGT) 的对照组相比：

在孤立性空腹血糖受损 (IFG) 人群中，有64种代谢物水平显著不同。

在孤立性糖耐量异常 (IGT) 人群中，有510种代谢物水平显著不同。

在复合型葡萄糖不耐受 (CGI) 人群中，有450种代谢物水平显著不同。

在初诊2型糖尿病 (T2D) 人群中，有585种代谢物水平显著不同。

经过严格的验证（在第二个独立队列SCAPIS中重复验证），最终确定了502种代谢物，在糖尿病前期和/或2型糖尿病患者的血液中，其水平与血糖正常者相比，存在持续且显著的差异。这些代谢物构成了一个庞大的“血糖失衡分子谱”。

有趣的是，对这502种代谢物的进一步分析揭示了不同糖尿病前期亚型之间的异同：

仅有56种代谢物是IFG（主要反映肝脏胰岛素抵抗）所特有的早期改变信号。然而，这56种分子在IGT、CGI和T2D中也几乎都出现了异常。这暗示IFG可能是一个更早期的、或者说与其他类型联系紧密的阶段。

相比之下，IGT、CGI和T2D这三组共享了大量的代谢异常信号（共241种），这与它们都涉及外周组织（如肌肉）对胰岛素反应迟钝（即外周胰岛素抵抗）的病理生理机制相吻合。IGT（糖耐量异常）似乎与更广泛的代谢紊乱关系更密切。

特别值得注意的是，与肥胖相关的代谢物特征。在血糖正常但超重/肥胖的人群中，研究人员发现了165种代谢物异常。其中高达117种（约71%）也出现在了上述502种糖尿病相关代谢物名单中。这再次印证了肥胖与糖尿病风险的紧密联系。更有意思的是，IFG人群的代谢异常特征中，与肥胖相关的比例最高（58.9%），显著高于IGT (26.2%)、CGI (28.8%) 和 T2D (27.5%)。这提示我们，肥胖相关的代谢紊乱，可能是驱动IFG发生的重要因素。

更令人警醒的是，研究人员还将这502种糖尿病相关代谢物，与之前研究发现的其他心血管代谢疾病（如急性冠脉综合征 (ACS)、心力衰竭 (HF)、肾脏疾病 (KD)）的代谢标志物进行了比对。结果发现，存在显著的重叠！例如，在ACS患者中发现的392种异常代谢物中，有205种（超过一半！）也出现在了这502种糖尿病相关代谢物中。

这意味着什么？这意味着血糖失衡相关的代谢紊乱，并不是孤立存在的。它与其他严重的心血管代谢疾病共享着许多底层的分子病理通路。这些代谢异常可能在糖尿病诊断之前很久就已经出现，并可能同时增加了患上其他相关疾病的风险。识别和干预这些早期的代谢信号，对于预防整个心血管代谢疾病谱，可能具有至关重要的意义。那么，在这些纷繁复杂的代谢物中，哪些是与肠道菌群直接相关的呢？它们之间又有哪些“恩怨情仇”？

菌群江湖恩仇录：马尿酸盐背后的“相爱相杀”

在确定的502种与血糖失衡相关的血液代谢物中，经过与肠道菌群数据的关联分析（并在以色列和英国人群数据中验证），发现其中有143种很可能与肠道菌群的改变有关。这大约占了总数的近三分之一！这再次强调了“肠道菌群-代谢物轴”在糖尿病发生发展中的核心地位。

为了挖得更深，研究人员运用了一种叫做SHAP (SHapley Additive exPlanations) 的分析方法。这种方法可以帮助我们理解，对于某个代谢物的水平变化，具体是哪些肠道细菌种类 (MGSs) 和生活方式因素（如饮食成分、运动量）贡献最大，以及贡献是正向（促进）还是负向（抑制）。

通过这种方法，研究人员发现了一些引人入胜的“菌-物”关系：

马尿酸盐 (Hippurate) 的故事：这是一种在苯甲酸盐 (benzoate) 代谢通路中的分子。研究发现，一种叫做 Hominifimenecus microfluidus 的细菌丰度越高，血液中马尿酸盐的水平往往越低。而另一种叫做 Blautia wexlerae 的细菌则相反，它的丰度越高，马尿酸盐水平往往也越高。更有趣的是，这两种细菌之间似乎存在一种“竞争”或“负相关”关系。进一步的因果推断分析表明，这种关系部分是通过马尿酸盐来介导的：H. microfluidus 对 B. wexlerae 的影响中，约有21.1%是通过改变马尿酸盐水平实现的；反过来，B. wexlerae 对 H. microfluidus 的影响中，也有17.8%是通过马尿酸盐介导的。这就像是两个“江湖门派”通过一个共同的“信物”（马尿酸盐）在互相制约。重要的是，血液中马尿酸盐水平较高，通常与更好的代谢健康、更低的2型糖尿病风险有关。这个发现在瑞典人群和另一个独立的中国人群队列中都得到了验证。

吲哚丙酸盐 (Indolepropionate)：这是一种由色氨酸代谢产生的分子，之前的研究已经发现它与较低的T2D风险相关。这项研究确认，一种我们熟知的“好菌”——普拉梭菌属 (Faecalibacterium) 的细菌，是影响血液中吲哚丙酸盐水平的关键因素。

异熊去氧胆酸盐 (Isoursodeoxycholate)：这是一种次级胆汁酸。研究发现，一种叫做 Ruminococcus gnavus 的细菌与它的水平升高有关。已知 R. gnavus 能够产生这种特殊的胆汁酸，而这种胆汁酸可能与炎症和心血管代谢疾病风险增加有关。

这些例子生动地展示了肠道菌群如何通过产生或调节特定的代谢物，来影响我们的血糖控制和整体代谢健康。有些菌群和代谢物可能扮演着“保护者”的角色，而另一些则可能是“破坏者”。理解这些复杂的相互作用，为我们通过调节肠道菌群来干预代谢疾病，提供了新的思路和靶点。既然这些代谢物与血糖风险关系如此密切，它们能否成为比传统方法更有效的早期预警信号呢？

“火眼金睛”识风险：代谢物比问卷更懂你的糖尿病危机？

我们知道，预测一个人未来患上2型糖尿病的风险，有很多方法。比如芬兰糖尿病风险评分 (FINDRISC)，这是一个基于年龄、体重、腰围、生活习惯、家族史等信息的问卷调查，被广泛应用于初筛高风险人群。另外，随着肠道菌群研究的深入，也有人尝试直接利用肠道菌群的组成来预测糖尿病风险。

那么，与这些方法相比，直接检测血液中的代谢物“信号谱”表现如何呢？尤其是那些与肠道菌群密切相关的代谢物？

这项研究给出了令人振奋的结果。研究人员使用随机森林 (Random Forest) 分类器模型，比较了不同信息源在区分糖尿病前期/2型糖尿病患者 (CGI/T2D) 与血糖正常者 (NGT) 方面的能力。他们评估了模型的预测准确性，用曲线下面积 (Area Under the Curve, AUC) 来衡量，AUC值越接近1，表示预测效果越好。

结果显示：

基于501种非葡萄糖代谢物（即排除了葡萄糖本身）的模型，在发现队列中的交叉验证AUC达到0.89，在独立的验证队列中AUC达到0.83。这展现了非常高的预测潜力。

仅仅基于那143种与肠道菌群相关的代谢物，模型的预测效果依然出色，在验证队列中的AUC达到了0.79。

甚至只用32种在瑞典和以色列人群中都稳定相关的“核心”菌群相关代谢物，预测AUC也能达到0.76。

相比之下，传统的FINDRISC问卷，虽然在发现队列中表现不错 (AUC 0.84)，但在独立验证队列中效果打了折扣 (AUC 0.65)。

而直接使用肠道菌群组成 (MGSs) 来预测，效果则相对较差，验证队列AUC仅为0.63。

这意味着什么？这意味着血液中的代谢物谱，特别是那些受到肠道菌群影响的代谢物，可能蕴藏着比传统风险问卷或单纯的肠道菌群分析更丰富、更准确的关于血糖失衡风险的信息。它们就像是“火眼金睛”，能够更早、更精准地识别出那些处于糖尿病危机边缘的人。这为开发新型的、基于代谢组学的糖尿病早期诊断和风险评估工具，开辟了充满希望的道路。

既然我们血液中的代谢物状态如此重要，并且深受肠道菌群和生活方式的影响，那么，通过改变生活方式——比如调整饮食和增加运动，我们能否有效地“修正”这些异常的代谢信号呢？

生活方式“魔法棒”：饮食和运动如何“调教”代谢物？

我们都知道，“管住嘴、迈开腿”是预防和管理2型糖尿病的基石。但这种宏观的建议，在微观的代谢物层面，到底是如何起作用的呢？不同的生活方式干预（比如侧重饮食调整 vs. 侧重运动），对血液中那些与糖尿病相关的代谢物，会产生相同还是不同的影响？

为了回答这个问题，研究人员分析了来自两个短期生活方式干预试验的数据：

饮食干预：10名肥胖且患有T2D的参与者，进行了为期14天的低碳水、高蛋白、富含不饱和脂肪酸的饮食干预。

运动干预：10名年轻健康的男性，进行了一次1小时的急性运动干预，并观察运动后3小时内的代谢变化。

研究人员重点关注了之前锁定的502种糖尿病相关代谢物中，能够在这两个干预研究中被检测到的307种。结果发现，在这307种代谢物中，有123种同时存在于两个研究的数据里。

对这123种与糖尿病相关、且对生活方式干预可能有反应的代谢物进行聚类分析，揭示了一个非常有趣的现象：生活方式干预对代谢物的影响是高度特异性的！

研究人员将这些代谢物大致分成了8个响应模式集群：

集群2和7（共32种代谢物）：这些代谢物在糖尿病前期/T2D中水平异常，但经过饮食干预和运动干预后，都能恢复到接近正常的水平。它们是对两种干预都敏感的“好学生”。

集群4和5（共28种代谢物）：这些代谢物只对饮食干预有反应，运动似乎对它们影响不大。

集群1和6（共21种代谢物）：这些代谢物则只听运动的话，饮食调整对它们效果不明显。

集群3和8（共42种代谢物）：令人惊讶的是，这部分代谢物在糖尿病前期/T2D中水平异常，但无论是短期的饮食调整还是急性运动，似乎都无法在短时间内改变它们。

这个发现极具启发性！它告诉我们：

生活方式干预确实能够影响我们血液中与糖尿病相关的代谢物谱，大约有65.9%（(32+28+21)/123）的代谢物可以通过短期干预得到改善。生活方式干预绝非空谈，它在分子水平上实实在在地起作用。

但是，不同的干预措施（饮食 vs. 运动）可能作用于不同的代谢通路，影响不同的代谢物。 不存在一个“万能钥匙”。比如，某些脂质代谢物可能对饮食更敏感，而一些支链氨基酸 (Branched-Chain Amino Acids, BCAAs) 的代谢物则对运动反应更明显。

还有一部分代谢异常，可能根植得更深，短期的干预难以撼动。 这提示我们，对于糖尿病的预防和管理，可能需要更持久、更综合的策略。这引出了最后一个关键问题：对于那些“顽固”的代谢异常，我们该怎么办？

持久战 VS 闪电战：为何有些改变需要“长期主义”？

还记得我们前面提到的那个重要的“保护性”代谢物——马尿酸盐 (Hippurate) 吗？它与较低的糖尿病风险相关，并且与肠道菌群 H. microfluidus 和 B. wexlerae 的“江湖恩怨”紧密相连。研究人员发现，马尿酸盐就属于那些对短期饮食或运动干预“无动于衷”的分子之一。这似乎有点令人沮丧。

但是，研究并未止步于此。研究人员换了一个角度思考：马尿酸盐水平会不会与长期的生活习惯有关呢？他们分析了参与者的日常身体活动水平（通过计步器测量每日步数）与马尿酸盐的关系。结果发现，在瑞典人群中，每日平均步数是影响血液马尿酸盐水平的第二大积极因素！ 走得越多，马尿酸盐水平倾向于越高。

这个发现在另一个独立的中国运动员队列中也得到了间接证实。研究发现，身体健康水平更高（以最大摄氧量 VO₂ max 衡量，这是衡量心肺耐力的金标准）的运动员，其血液中的马尿酸盐水平也显著更高。

这些线索拼凑在一起，描绘出一幅更完整的图景：对于某些关键的、可能与肠道菌群深度互作的代谢物（如马尿酸盐），短期的“闪电战”式干预可能效果有限，而长期的、持之以恒的“持久战”——比如养成规律运动的习惯——才是提升它们水平的关键。

这给我们带来了极其重要的启示：

生活方式干预的效果，不仅在于“做什么”，还在于“做多久”。 短期改变能带来一些立竿见影的效果，但要撼动某些深层的代谢模式，需要长期的坚持。

单一的生活方式干预可能不够。 既然饮食和运动影响的代谢通路不完全相同，那么将两者结合起来，采取一种综合性的生活方式干预策略，可能才能获得最佳的健康效益，最大程度地“修正”与糖尿病相关的代谢紊乱。

倾听来自微观世界的声音

这项发表在《自然·医学》上的研究，无疑为我们理解2型糖尿病的发生机制，以及如何更有效地预防和管理它，打开了一扇新的窗口。

我们的肠道菌群和血液代谢物之间存在着复杂而深刻的动态联系，这个“肠道-代谢轴”在血糖控制失衡中扮演着至关重要的角色。

血液中的代谢物谱，就像是身体内部状态的一面镜子，能够非常灵敏地反映出糖尿病风险的早期信号，其潜力甚至可能超越传统的风险评估方法。

生活方式的改变（饮食和运动）确实是强大的“武器”，能够直接影响这些微观的代谢信号。但这种影响是具有特异性的，提示我们需要更精细化、个性化的干预策略。

对于某些关键的代谢通路，短期的努力可能不够，长期的坚持和综合性的方法（如饮食加运动）才是王道。

这项研究不仅为研究人员开发新的诊断标志物和治疗靶点提供了宝贵的线索，也为我们每一个普通人提供了更科学的健康管理思路。它鼓励我们更加关注自己的肠道健康，更明智地选择生活方式，并且要认识到，真正的健康改善，往往来自于日复一日的坚持和综合性的努力。

未来的某一天，或许医生不仅会看你的血糖报告，还会分析你的肠道菌群和血液代谢物谱，为你量身定制一份独一无二的、直击分子病根的健康计划。而这一切的开端，就蕴藏在我们今天所了解的，这个来自微观世界的“秘密对话”之中。