Science 子刊：揭秘新的长效镇痛钠通道蛋白
来源：生物谷 2021-03-27 17:39
慢性疼痛是指持续一个月以上的疼痛，骨关节炎、颈痛、腰痛、头痛、癌痛等均是常见的慢性疼痛。目前，我国至少有一亿以上的慢性疼痛患者。由于它的发作给患者带来的痛楚，会使人出现睡眠紊乱、缺乏食欲、精神崩溃等后果，这严重影响生活质量，因此也有人把慢性疼痛比喻为一种不死的癌症。目前治疗慢性疼痛的主要方法是服用阿片类药物（如吗啡、杜冷丁），但是阿片类药物具有严重的不良反应，长期服用会导致耐受和依赖。
靶向原位抑制Na V1.7在小鼠体内的长效镇痛作用
尽管存在大量的副作用和成瘾的风险，但目前对慢性疼痛的治疗仍主要依赖阿片类药物。遗传研究已确定了对伤害感受过程至关重要的人类关键靶标。尤其是Na V 1.7（一种与伤害性感觉传入中的信号传导相关的钠通道蛋白）的遗传性功能丧失突变导致对疼痛不敏感，而没有其他神经发育改变。然而，Na V亚型之间的高序列和结构相似性阻碍了开发选择性抑制剂的努力。
基于此，来自加利福尼亚大学圣地亚哥分校生物工程系的Tony L Yaksh教授，带领团队通过定向体内表观遗传抑制Na V 1.7（LATER）以抑制Na V 1.7，开发了一种使用CRISPR-dCas9和锌指的表观遗传策略，称为长效镇痛。在体内，LATER减少了多种动物模型的痛觉过敏，并逆转了化学疗法诱发的小鼠慢性疼痛。结果表明，LATER可能有效治疗多种原因的慢性疼痛。相关研究成果以“Long-lasting analgesia via targeted in situ repression of NaV1.7 in mice”为题，在线发表在《Science Translational Medicine》杂志上。
研究人员调查了Na V的靶向表观遗传抑制通过表观基因组工程方法，基于簇状规则间隔的回文短回文重复序列（CRISPR）-dCas9和脊髓水平的锌指蛋白在初次传入中获得Na V 1.7的水平，可作为慢性疼痛的潜在治疗方法。接下来，研究人员首先优化了Neuro2A细胞在体外抑制Na V 1.7的效率，然后通过腰椎鞘内途径通过腺相关病毒（AAV）提供了两个表观基因组工程平台，以评估它们在三种小鼠模型中的作用。
接下来，研究人员探究了在三种常见疼痛模型中两种抑制NaV1.7表达方法的表现。第一种是卡拉胶引起的炎症性疼痛；第二种是紫杉醇引起的神经性疼痛；第三种是BzATP（ATP类似物）引起的疼痛。该研究团队的结果表明有效抑制Na V1.7在腰背根神经节中，炎性状态下的热痛觉过敏减少，神经性状态下的触觉异常性疼痛减少，小鼠的正常运动功能没有改变。
综上所述，这种疗法在不关闭其他钠通道的情况下敲低了Nav1.7的表达，小鼠除了感受不到疼痛外并没有失去任何感觉，也没有表现出其他副作用，这是研究慢性疼痛中又一突破性的治疗方法。
参考文献
Moreno AM, Alemán F, Catroli GF, et al. Long-lasting analgesia via targeted in situ repression of NaV1.7 in mice. Sci Transl Med. 2021 Mar 10;13(584):eaay9056. doi: 10.1126/scitranslmed.aay9056. PMID: 33692134.
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