Cancer Immunol Res：揭秘TBK1分子或许是克服肿瘤对CAR-T细胞疗法耐受性的关键

如今，科学家们需要新的治疗性策略来改善嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗人类实体瘤的疗效，多种肿瘤微环境因素被认为能促进实体瘤对CAR-T细胞疗法的耐受性，而且使用临床相关生物样本来识别和分析这些因素的适当模型系统往往是有限的。

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Immunology Research上题为“TBK1 Targeting Is Identified as a Therapeutic Strategy to Enhance CAR T-Cell Efficacy Using Patient-Derived Organotypic Tumor Spheroids”的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们通过研究识别出了TBK1分子或能作为克服CAR-T细胞疗法耐受性的关键。

那么到底是哪些因素促进了实体瘤对CAR-T细胞疗法的耐受性呢？尽管CAR-T细胞疗法被证明能有效治疗血液癌症患者，但由于包括肿瘤微环境在内的多种因素的影响，其在实体瘤治疗中的疗效却受到了限制；为此，研究人员利用一种特殊的肿瘤3D微流控模型来研究CAR-T细胞疗法耐受性背后的机制，CAR-T细胞被设计能靶向作用B7-H3（实体瘤中的一种常见抗原）。

尽管目前有多重不同的肿瘤3D模型可用，但其能忠实地再现肿瘤微环境中关键因素的能力却非常有限；研究人员利用患者机体衍生的器官型肿瘤球状体（PDOTS，patient-derived organotypic tumor spheroids），其是一种能复制肿瘤微环境关键特征的微生理性3D模型，能促使研究人员分析肿瘤和免疫细胞之间的相互作用。结果发现，当CAR-T细胞与靶向细胞首次相遇后，其表面的抑制性受体的表达就会增加，从而就会引起功能障碍并限制其有效性。

通过抑制TBK1（此前与免疫逃逸相关的基因）的功能，研究人员就能恢复CAR-T细胞的活性，并防止其功能失调，同时还能增加T细胞的增殖。他们还发现，TBK1的抑制或剔除会促使癌细胞对免疫细胞的靶向作用和摧毁变得更加易感，因此，靶向作用TBK1就能降低表达B7-H3的肿瘤细胞对疗法的耐受性以及增强CAR-T细胞的疗效，这一研究发现还证明了使用PDOTS来研究肿瘤和免疫细胞之间相互作用的可行性和实用性。

研究者Soldano Ferrone表示，我认为我们应该通过联合研究在PDOTS模型中测试CAR-T细胞；最初研究人员在少量的PDOTS样本中进行了测试，但当他们开始观察到PDOTS模型中对CAR-T细胞的敏感性降低时，他们就知道有了重要的发现，从那时开始他们就进行了更为深入的研究，但想要完成这个项目就需要CAR-T细胞的持续支持和供应，随后在医学博士Cristina Ferrone等人的支持下，如今他们就能产生并提供CAR-T细胞，从而就支持了这一项目的完成。

目前所有利用PDOTS的研究都需要一个强大的组织库基础来提供高质量的患者肿瘤样本，此外，研究人员还利用单细胞RNA测序研究确定了肿瘤微环境如何改变PDOTS模型中肿瘤细胞和CAR-T细胞。综上，本文研究结果揭示了利用PDOTS对CAR-T细胞进行体外分析的可行性和实用性，并表明，靶向作用TBK1或能通过克服肿瘤内在和外在的耐受性机制来增强CAR-T细胞疗法的治疗疗效。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yi Sun，Luke Maggs，Apekshya Panda，et al. TBK1 is Identified as a Therapeutic Strategy to Enhance CAR T-Cell Efficacy Using Patient-Derived Organotypic Tumor Spheroids, Cancer Immunology Research (2025). DOI:10.1158/2326-6066.CIR-23-1011