Nature：揭示导致人类非洲昏睡病的布氏锥虫战胜宿主免疫反应的新机制

在一项新的研究中，来自约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院等研究机构的研究人员揭示了一种导致人类非洲昏睡病和牛及其他动物相关疾病的血源性寄生虫——布氏锥虫（Trypanosoma brucei），如何在宿主体内建立长期感染。他们利用一种小鼠模型表明，布氏锥虫在宿主组织中安营扎寨，基本上是在玩捉迷藏的游戏，使它能够不断改变其保护性表面外衣，躲避抗体的攻击。这一发现有可能为了解其他病原体的免疫反应铺平道路。

相关研究结果于2024年10月30日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Tissue spaces are reservoirs of antigenic diversity for Trypanosoma brucei”。

非洲昏睡病，又称人类非洲锥虫病（African trypanosomiasis），是一种被忽视的热带疾病，如果得不到治疗，人类通常会因此丧命。虽然治疗活动和采采蝇控制工作有助于控制人类非洲锥虫病，但布氏锥虫仍然是非洲农民面临的一个主要问题，估计每年有 300 万头牛被感染致死。

布氏锥虫会不断改变由数百万个拷贝的单一蛋白——变体表面糖蛋白（variant surface glycoprotein, VSG）组成的表面包膜。一旦宿主的抗体反应识别出一种VSG，这种寄生虫就已经“换”了一种新的还未被免疫系统发现的VSG。通过改变这些变体基因中处于活跃状态的基因，这种寄生虫可以改变其外观，从而长时间躲避宿主的免疫反应。

布氏锥虫通过采采蝇叮咬进入血液后，还会感染血液以外的组织。这种寄生虫“血管外”家园的功能以前一直不清楚。为了更全面地了解布氏锥虫是如何躲避免疫系统的，作者使用了一种定制的 RNA 测序方法，对小鼠感染布氏锥虫期间随着时间推移出现的不同 VSG 类型进行了编目。

作者发现，绝大多数 VSG 出现在组织中，而不是血液中。他们还发现，布氏锥虫在组织中被免疫系统清除的速度较慢。他们的研究结果表明，从血液进入血管外空间给了布氏锥虫重要的“喘息空间”，使其能够产生足够的VSG变体，在宿主体内长期存活，确保持续传播。

论文通讯作者、约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院分子微生物学与免疫学系副教授Monica Mugnier博士说，“这项研究为我们以新的方式思考布氏锥虫感染和其他潜在慢性感染中的免疫逃避问题奠定了基础。”在这项研究期间，论文第一作者Alexander Beaver博士是Mugnier实验室的博士生。

布氏锥虫由采采蝇传播，在撒哈拉以南非洲的许多地方都有发现。非洲的许多野生哺乳动物都携带这种寄生虫，但并不表现出疾病的症状，因此成为了这种寄生虫的“储藏库”。人类以及牛、绵羊和山羊等牲畜感染布氏锥虫后会引发慢性疾病，晚期会出现严重的嗜睡和其他神经症状。

布氏锥虫见于组织间质间隙

这种寄生虫在被采采蝇叮咬后通过血液进入哺乳动物宿主体内，并通常以同样的方式排出体外。布氏锥虫为何会从血液扩散到血管外空间一直是个悬而未决的问题。在这项研究中，Mugnier 和她的团队使用自己的 VSG 靶向 RNA 测序方法，记录了从受感染小鼠的血液和组织中回收的布氏锥虫中不同 VSG 随时间变化的表达情况。

他们发现，一旦感染超过一周左右，小鼠组织中可检测到的 VSG数量平均比血液中的数量高出数倍。因此，VSG 多样性——决定这种病原体逃避免疫反应能力的关键因素的大部分出现在组织中，而不是血液中。无论小鼠是被针刺感染还是被采采蝇叮咬感染，情况都是如此。

当作者从最初感染开始追踪特定的 VSG时，他们发现带有这些 VSG的布氏锥虫在组织中的免疫清除明显晚于在血液中的清除。同样，当他们使用经过改造的小鼠，使这种寄生虫在组织中的清除时间进一步推迟时，组织中 VSG 的多样性也相应增加。

这些结果总体表明，布氏锥虫将组织作为相对受保护的空间，可以在其中存活更长时间，产生更多样的VSG变体，并有可能以比免疫系统更快的速度将这些变体重新传播到血液中。

Mugnier说，“组织曾被认为是布氏锥虫的附带感染部位，但现在看来，组织可能在维持这种寄生虫的长期感染方面发挥着重要作用，而血液可能更多的是作为组织间移动的高速公路系统，并最终传播回采采蝇体内。”

她补充说，这种新模式反过来又表明，破坏布氏锥虫从血液向组织扩散的能力足以让免疫系统赶上并终止感染，因此可能成为一种有价值的新治疗策略。

Mugnier及其同事还猜测，这种对血管外空间的利用可能是其他病原体，比如导致莱姆病的细菌，用来建立慢性感染的一种策略。

Mugnier说，“布氏锥虫感染可能会成为一个有用的模型，用于理解为什么血管外空间清除病原体的效率较低，以及一些病原体是如何利用这一点的。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Alexander K. Beaver et al. Tissue spaces are reservoirs of antigenic diversity for Trypanosoma brucei. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08151-z.