Cardiovascular Research: 动脉粥样硬化斑块生命周期中的炎症

炎症协调了动脉粥样硬化斑块生命周期的每个阶段。事实上，炎症介质可能将许多传统的和新兴的危险因素与动脉粥样硬化发生联系起来。动脉粥样硬化的起始包括内皮细胞的激活，白细胞聚集到动脉内膜，在那里他们与脂蛋白或在这一层积累的脂蛋白衍生物相互作用。动脉粥样硬化的长期且临床上通常无症状的进展包括间歇性的炎症，间歇性的急性激活可能来自于血管外损伤或感染部位释放的炎症介质，或来自于斑块的亚临床破坏。

平滑肌细胞和浸润性白细胞可以增殖，但也会经历各种形式的细胞死亡，这通常导致在不断发展的内膜病变中形成富含脂质的坏死核心。由平滑肌细胞合成的细胞外基质可以形成覆盖在病变核心的纤维帽。因此，在动脉粥样硬化的发展过程中，细胞不仅繁殖，而且死亡。

炎症介质参与这两个过程。动脉粥样硬化斑块的最终临床并发症包括引起血栓形成的破坏，可能是斑块纤维帽断裂，也可能是表面侵蚀。如果血流灌注受阻，随后形成的血块可引起急性缺血综合征。血栓的合并可促进斑块愈合和进行性内膜增厚，从而加重狭窄并进一步限制下游的血流。炎性介质调节斑块破坏和愈合过程的许多方面。因此，炎症过程参与了动脉粥样硬化斑块生命周期的图片来源：各个阶段，是缓解疾病的成熟靶点。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34550337/

炎症似乎伴随着动脉粥样硬化斑块、脂肪条纹形成的最早阶段。实验人员通常通过给动物喂食富含胆固醇和饱和脂肪的食物，以及/或通过引入提高致动脉粥样硬化脂蛋白的基因修饰来刺激动脉粥样硬化病变的形成。在高脂血症的情况下，脂蛋白颗粒通常聚集在内膜内。在白细胞在内膜中积累之前，内皮顶端表面的白细胞粘附分子的表达随之而来。

在研究动脉粥样硬化常用的动物制剂中，内膜层由内皮细胞单层构成，内皮细胞与基底膜紧密相连，基底膜与内部弹性板在背面相连，形成与中膜(动脉中间层)的边界。然而，在动脉粥样硬化斑块形成之前，人类动脉的内膜结构更为复杂。即使在子宫内，动脉树的某些区域也显示出由平滑肌细胞和细胞外基质(ECM)组成的内膜垫。事实上，在动脉粥样硬化形成之前，人类的动脉内膜通常就含有平滑肌细胞。冠状动脉左前降支近端和颈动脉虹吸是形成动脉粥样硬化的常见部位，可能在生命早期就有这样的内膜垫。因此，正如已故的Stephen M. Schwartz指出的那样，人类内膜为动脉粥样硬化的发生提供了准备好的土壤。

虽然高脂血症通常会引发实验性的动脉粥样硬化，但在人类斑块中，人们必须承认，人们不知道这种刺激会刺激内皮细胞活化，从而引发白细胞补充和局部炎症反应。大量证据支持关键的致动脉粥样硬化脂蛋白低密度脂蛋白(LDL)的因果关系。的确，低密度脂蛋白暴露在人类动脉粥样硬化中可能起着纵容的作用。由遗传变异决定的终生低密度脂蛋白水平较低的个体享有相对的动脉粥样硬化保护。然而，许多动脉粥样硬化事件发生在LDL浓度被认为是平均或在可接受的正常范围内的人。

然而，LDL引起病变形成的机制仍不明确。在内膜受保护的环境中，LDL与血浆抗氧化剂隔离，可进行氧化修饰。氧化的LDL在实验和人类的动脉粥样硬化斑块中积累。氧化的低密度脂蛋白诱发了大量参与动脉粥样硬化发生的细胞的促动脉粥样硬化和促炎功能，并能促进小鼠的动脉粥样硬化。尽管有大量令人信服的实验工作和人类观察，但在临床试验中，许多对抗人类动脉氧化应激的策略并没有减轻动脉粥样硬化事件。也许，在动脉粥样硬化斑块的生命周期中，这种干预来得太晚，无法发挥可测量的有益功能。

动脉粥样硬化斑块的生命周期。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34550337/

作者努力避免用动物数据来推断人类动脉粥样硬化。作者之前强调了一种倾向，即在空间和时间上掩盖涉及动脉粥样硬化发生的细胞的各种功能的表达问题。此外，作者的许多动物制剂涉及操作，造成的高脂血症程度远远大于当代临床实践中遇到的。

虽然在合理的时间内取得结果在实践上是必要的，但人们应该认识到，这种夸张的高脂血症可能不能反映人类动脉粥样硬化斑块中相当惰性的炎症过程。小鼠和细胞培养实验为探索各种机制和原理提供了必要和极其有用的途径。将最好的实验室科学与参考人类疾病作为试金石相结合，提供了一条潜在的富有成效的前进道路，以弥合我们在理解和改善心血管健康方面的差距。减少对动脉粥样硬化斑块生命周期中的炎症知识的实践，有望帮助实现这一目标。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Peter Libby. Inflammation during the life cycle of the atherosclerotic plaque. Cardiovasc Res. 2021 Sep 22;cvab303. doi: 10.1093/cvr/cvab303.