2022年5月Cell期刊精华

2022年5月份即将结束，5月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Cell：重磅！下一代癌症免疫疗法即将问世！开发出远程控制的CAR-T细胞，有望更安全更有效地治疗实体瘤
doi:10.1016/j.cell.2022.03.041

在一项新的针对小鼠的研究中，来自斯坦福大学医学院的研究人员发现一种利用患者自身的经过基因修饰的免疫细胞来攻击癌细胞的癌症治疗方法，当可以通过口服药物进行开启和关闭时，会更安全和更有效。相关研究结果发表在2022年5月12日的Cell期刊上，论文标题为“Enhanced safety and efficacy of protease-regulated CAR-T cell receptors”。

这种称为CAR-T细胞疗法的癌症治疗方法对某些类型的血癌有明显的效果。但是，由于一些患者对这些经过基因改造的T细胞（一种免疫细胞）出现了威胁生命的免疫反应，CAR-T疗法通常只在其他治疗方法被尝试过后才使用。它在实体瘤患者中也不太成功，如脑癌和骨癌患者。科学家们认为，这是因为容易发出过度信号的CAR-T细胞在能够消除实肿瘤之前就已经经历功能衰竭。此外，与血癌不同的是，很难在实体瘤上确定只在癌细胞表面上而不是在正常组织中发现的分子靶标。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.041。

这些作者设计出一种经过基因修饰的CAR-T细胞疗法---称为SNIP CAR-T，它可用一种已经被美国食品药品管理局（FDA）批准用于人体的抗肝炎口服药物激活。如果没有这种药物，SNIP CAR-T细胞就没有活性。

在CAR-T细胞被输注回患者体内后，用药物控制它们的活性的能力为那些可能对经过基因改造的T细胞反应不佳的患者提供了一种安全机制。这些作者发现还发现，这些经过基因修饰后的CAR-T细胞在治疗实验室小鼠的实体瘤方面明显更有效---可能是因为当这种日常药物在小鼠体内代谢时，CAR-T细胞经历了短暂、反复的休息期。

论文通讯作者、斯坦福大学儿科教授Crystal Mackall博士说，“我们构建出一种‘远程控制’的CAR-T细胞疗法，可针对每名患者进行调整。这些经过基因修饰的CAR-T细胞不仅更安全，而且比原来的CAR-T细胞更有效力，用途更广。这是一种相当复杂的系统。”

2.Cell：揭示膜结合的ACE2对SARS-CoV-2感染至关重要
doi:10.1016/j.cell.2022.05.004

在一项新的研究中，来自奥地利科学院分子生物技术研究所、加拿大英属哥伦比亚大学和美国西北大学费恩柏格医学院等研究机构的研究人员血管紧张素转换酶2（ACE2）的膜结合形式是使SARS-CoV-2（引起COVID-19的冠状病毒）感染的关键。相关研究结果发表在2022年5月26日的Cell期刊上，论文标题为“Evidence in favor of the essentiality of human cell membrane-bound ACE2 and against soluble ACE2 for SARS-CoV-2 infectivity”。

图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

ACE2有两种形式---一种是可以与健康宿主细胞的细胞膜结合的全长形式，一种是在血液中少量循环的较短的可溶性形式。虽然这两种形式都含有SARS-CoV-2刺突蛋白的受体结合结构域结合的相同序列，但是可溶性ACE2缺乏锚定到细胞膜的能力。

论文共同通讯作者、西北大学费恩柏格医学院肾脏病/高血压教授Daniel Batlle博士说，这些研究结果表明，这种全长形式对SARS-CoV-2的感染性至关重要，而可溶性形式并不促进感染性。

3.Cell：揭示使用药用大麻增加心脏病风险，CB1拮抗剂染料木黄酮有望来拯救
doi:10.1016/j.cell.2022.04.005

在一项新的大型研究中，来自斯坦福大学医学院研究人员发现使用药用大麻的人患心脏病和心脏病发作的风险增加。他们还发现，大麻的精神活性成分，即四氢大麻酚（tetrahydrocannabinol, THC），会导致位于血管内壁的内皮细胞出现炎症，以及实验室小鼠的动脉粥样硬化。相关研究结果发表在2022年5月12日的Cell期刊上，论文标题为“Cannabinoid receptor 1 antagonist genistein attenuates marijuana-induced vascular inflammation”。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.005。

这些作者发现，这种炎症和动脉粥样硬化可以被一种叫做染料木黄酮（genistein）的小分子阻断，这种小分子天然存在于大豆和蚕豆中。因为genistein对大脑的渗透力有限，所以它不会抑制THC刺激食欲、减轻疼痛和抑制恶心的能力---这些特性对药用大麻使用者至关重要。

论文通讯作者、斯坦福大学医学院斯坦福心血管研究所主任Joseph Wu博士说，“随着美国越来越多的州将大麻的娱乐性使用合法化，使用者需要注意它可能对心血管产生副作用。但是genistein能很好地缓解大麻引起的内皮血管损伤，而不会阻断大麻对中枢神经系统的影响，它可能成为药用大麻使用者从心血管角度保护自己的一种方式。”

4.Cell：利用一种新发现的大脑回路，哺乳动物关注新环境中的最显著特征
doi:10.1016/j.cell.2022.04.001

在一项新的研究中，来自加州大学旧金山分校的研究人员发现当探索一个新环境时，小鼠利用大脑中一种独特的长距离连接，促使它们注意环境中最显著的特征。这种源于前额叶皮层并延伸到海马体的联系提供了大脑高级认知区域如何优化发生在遥远的大脑区域的操作的证据。相关研究结果发表在2022年4月28日的Cell期刊上，论文标题为“Top-down control of hippocampal signal-to-noise by prefrontal long-range inhibition”。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.001。

论文通讯作者、加州大学旧金山分校的Vikaas Sohal博士说，“这个回路是了解大脑如何让前额叶皮层对大脑的其他部分进行自上而下的调节的一个途径。这是一种以前从未见过的连接两个大脑区域的长距离、抑制性途径。”

论文第一作者、加州大学旧金山分校的Ruchi Malik博士说，这种新发现的回路有助于将注意力集中在环境中重要的东西上，而忽略其他感官刺激。Malik说，“就好像PFC吸收了所有这些感官信息，并说‘嘿，海马体，我们在这个特定的环境中，所以现在要注意这个特定的信息’。”

5.Cell：重大进展！作为一类新的药物，反馈干扰剂有望治疗病毒感染甚至癌症
doi:10.1016/j.cell.2022.04.022

疱疹病毒家族中的病毒是全世界出生缺陷、失明和器官移植失败的主要原因。抗病毒药物可以对抗这些病毒，但是患者往往对这类药物产生抗药性，从而使得它们失去效力。

如今，在一项新的研究中，格拉斯通研究所的Leor Weinberger博士和Sonali Chaturvedi博士及其研究团队开发出一类新的称为反馈干扰剂（feedback disruptors）的药物，它们有可能成为阻止抗药性产生的药物（resistance-proof drug，即防抗药性药物）。相关研究结果于2022年5月12日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Disrupting autorepression circuitry generates 'open-loop lethality' to yield escape-resistant antiviral agents”。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.022。

一些对病毒生长至关重要的病毒蛋白在高浓度下会对宿主细胞产生毒性。因此，这些蛋白在水平过高时关闭它们自己的表达，以防止它们所依赖的宿主细胞死亡---这种系统被称为负反馈回路（negative feedback loop）。正如这项新的研究所报道的那样，反馈干扰剂靶向并破坏了这些遗传反馈回路，使受感染的宿主细胞自我毁灭，并阻止感染的发生。

6.Cell：重大突破！新研究在世界上鉴定出首个锌金属伴侣蛋白
doi:10.1016/j.cell.2022.04.011

尽管锌具有关键作用，但一直不清楚这种金属如何进入使用它的蛋白中，也不清楚我们的细胞如何对缺锌做出反应。如今，在一项新的研究中，来自范德堡大学医学中心和印第安纳大学的研究人员描述并表征了首个锌金属伴侣蛋白（zinc metallochaperone）：一种将锌放入它的“客户”蛋白的蛋白。这一发现阐明了锌缺乏对公众健康的影响，并为探索一个全新的生物学领域打开了大门。相关研究结果于2022年5月17日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Zn-regulated GTPase metalloprotein activator 1 modulates vertebrate zinc homeostasis”。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.011。

这项新的研究描述了这种锌金属伴侣蛋白，并将它命名为ZNG1（zinc regulated GTPase metalloprotein activator 1，锌调节GTP酶金属蛋白激活剂1）。这些作者发现，ZNG1从酵母到人类都是保守的。他们用人类、小鼠和斑马鱼版本的ZNG1作为“诱饵”来发现与ZNG相互作用的蛋白，确定了METAP1酶是锌放入的一种客户蛋白，并全面描述了它与ZNG1的相互作用。METAP1去除大约一半新合成的蛋白上的初始氨基酸，有助于蛋白的稳定性、成熟和细胞定位。

7.Cell：首次利用噬菌体成功治疗抗生素耐药性分枝杆菌肺部感染
doi:10.1016/j.cell.2022.04.024

在一项新的研究中，来自美国国立犹太医学中心、匹兹堡大学和科罗拉多大学的研究人员首次成功使用噬菌体---杀死细菌的病毒---来治疗抗生素耐药性的分枝杆菌肺部感染，这就为国立犹太医学中心的一名患有囊性纤维化的年轻患者接受挽救生命的肺部移植扫清了道路。这项病例研究报告指出，这些作者成功使用噬菌体来治疗这名患者（即下文的Jarrod Johnson）的脓肿分枝杆菌（Mycobacterium abscessus）肺部感染。相关研究结果于2022年5月13日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Host and pathogen response to bacteriophage engineered against Mycobacterium abscessus lung infection”。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.024。

论文第一作者兼论文共同通讯作者、美国国立犹太医学中心成人囊性纤维化项目主任Jerry Nick博士说，“我们多年来一直试图用多种抗生素清除这种分枝杆菌感染，但没有成功。当我们使用这种细菌自身的天敌（即噬菌体）时，我们能够清除这种感染，这导致了成功的肺部移植。”

8.Cell：挑战常规！人类基因组中的倒位现象比以前认为的更为普遍
doi:10.1016/j.cell.2022.04.017

在一项新的研究中，来自德国杜塞尔多夫大学、海德堡欧洲分子生物学实验室和美国华盛顿大学的研究人员发现人类基因组中的倒位（inversion）现象比以前认为的更为普遍，这影响了我们对某些遗传病的理解。相关研究结果于2022年5月6日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Recurrent inversion polymorphisms in humans associate with genetic instability and genomic disorders”。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.017。

这些作者揭示了倒位是如何形成的，并详细研究了在基因组中反复形成的40个倒位，在那里，DNA序列来回翻转。这些“翻转”的倒位通常位于与某些称为基因组疾病的人类疾病的产生有关的基因组区域中。

论文共同通讯作者、海德堡欧洲分子生物学实验室高级科学家兼数据科学主管Jan Korbel说，“我们发现，倒位的形成速率要比以前认为的高得多。在人类中，至少有0.6%的基因组反复改变方向，使倒位成为人类中最快的突变过程之一。在这些位点，基因组是不稳定的---DNA代码的方向持续来回切换。”

9. Cell：新研究绘制癌症相关基因突变增强的蛋白-蛋白相互作用图谱
doi:10.1016/j.cell.2022.04.014

在一项新的研究中，来自美国埃默里大学的研究人员揭示致癌突变会导致细胞中的蛋白-蛋白相互作用网络发生广泛扭曲。他们开发出一种类似于地面穿透雷达的过程，因为它能够绘制抗癌药物的潜在前景。相关研究结果于2022年5月4日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Systematic discovery of mutation-directed neo-protein-protein interactions in cancer”。论文通讯作者为埃默里大学医学院药理学与化学生物学教授Haian Fu博士。论文第一作者为埃默里大学医学院药理学与化学生物学助理教授Xiulei Mo博士、讲师Qiankun Niu博士和助理教授Andrey Ivanov博士。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.014。

Fu博士说，“一种突变致癌的原因是蛋白-蛋白相互作用网络发生改变。该突变可能形成一个新的表位：一个新的相互作用表面。这样的单个蛋白残基的改变可以重新连接细胞，引导它走上致癌程序的道路。”

这些作者绘制了由BRAF、AKT1、SPOP和SMAD4等主要癌症相关基因的突变导致的蛋白-蛋白相互作用改变。他们把这些新的突变增强的蛋白-蛋白相互作用称为“新生蛋白-蛋白相互作用（neomorph-protein-protein interaction, neoPPI）”。这项新的研究导致了对癌症中普遍存在的neoPPI的识别，揭示了潜在的肿瘤选择性药物靶标。

10. Cell：揭示休眠的癌细胞通过建立免疫抑制性微环境抵抗T细胞攻击
doi:10.1016/j.cell.2022.03.033

在一项新的研究中，丹娜法伯癌症研究院研究员Pilar Baldominos及其同事们研究了一些肿瘤细胞用来击败免疫系统和免疫疗法的防御机制。他们还报告了Baldominos在她的博士研究期间开发的开创性PADMEseq技术。相关研究结果于2022年4月20日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Quiescent cancer cells resist T cell attack by forming an immunosuppressive niche”。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.033。

这些作者通过结合PADMEseq和JEDI小鼠，可以在显微镜下对有免疫系统无法杀死的细胞的肿瘤区域进行标记，以便与其他肿瘤区域进行比较。

这项新的研究表明，肿瘤内有一些小区域，这些区域的肿瘤细胞具有非常特殊的特征。这些细胞的特点是几乎不分裂，并在它们周围产生一个对免疫系统不利的环境，使它们能够生存，并确保努力恢复免疫反应的治疗继续失败。（生物谷 Bioon.com）