Nature：重大进展！一个由三个神经元组成的神经回路控制着进食

我们的下颌有很多用途，比如说话、唱歌、咳嗽、大笑、吼叫、打哈欠、咀嚼。每个动作都需要复杂的肌肉协调，其活动由大脑神经元控制。但是，来自洛克菲勒大学的研究人员一项新的研究中指出，对生存最重要的下颌动作：进食，背后的神经回路却出奇地简单。

相关研究结果于2024年10月23日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A subcortical feeding circuit linking an interoceptive node to jaw movement”。

在论文通讯作者Jeffrey M. Friedman和论文第一作者Christin Kosse的领导下，他们发现了一个由三个神经元组成的回路，该回路将一种饥饿信号激素与咀嚼的下颌运动连接起来。位于这两者之间的是下丘脑特定区域中的神经元群体，该群体一旦受损，就会导致肥胖。

令人吃惊的是，抑制这些所谓的 BDNF 神经元不仅会导致动物摄入更多的食物，而且还会触发下颌做出咀嚼动作，即使在没有食物或其他感觉输入的情况下也是如此。而刺激它们则会产生相反的效果，减少食物摄入并停止咀嚼动作，从而有效抑制饥饿感。

这个简单的回路结构表明，进食冲动可能比人们认为的更类似于一种条件反射，而且可能为如何控制进食的起始提供了新的线索。

Kosse说，“这些神经元对运动控制如此关键，这令人惊讶。我们没想到，限制下颌的物理运动可以起到抑制食欲的作用。”

不仅仅是一种感觉？

进食的冲动不仅受饥饿的驱使，还受许多因素的影响。我们吃东西也是为了愉悦、社交、仪式和习惯；嗅觉、味觉和情绪也会影响我们是否进食。对于人类来说，进食也可以通过有意识地多吃或少吃来调节。

肥胖的原因同样复杂，是饮食、环境和基因动态相互作用的结果。例如，包括饥饿控制激素瘦素（leptin）和脑源性神经营养因子（BDNF）编码基因在内的一些基因发生突变，会导致严重的暴饮暴食、代谢变化和极度肥胖，这表明这两种因子通常会抑制食欲。

Friedman及其团队在开始这项研究时，试图确定抑制暴饮暴食的 BDNF 神经元的位置。多年来，科学家们一直没有找到BDNF神经元的位置，因为BDNF神经元也是神经元发育、分化和存活的主要调节因子，在大脑中广泛存在。

腹内侧下丘脑中的BDNF神经元抑制食物摄入和体重

在这项新的研究中，他们将目标锁定在腹内侧下丘脑（ventromedial hypothalamus, VMH），这是一个与葡萄糖调节和食欲有关的大脑深部区域。有大量文献表明，VMH受损会导致动物和人类暴饮暴食，最终导致肥胖，就像突变的BDNF蛋白一样。也许 VMH 在进食行为中起着调节作用。

他们希望通过记录 BDNF 对进食行为的影响，找到将感觉信号转化为下颌动作的神经回路。他们随后发现，当动物变得肥胖时，VMH 中的 BDNF 神经元会被激活，但其他部位的神经元不会被激活，这表明当体重增加时，这些神经元会被激活，以抑制食物摄入。因此，当这些神经元缺失或BDNF发生突变时，动物就会变得肥胖。

在没有食物时咀嚼

在一系列实验中，作者利用光遗传学技术表达或抑制小鼠腹侧下丘脑中的BDNF神经元。当这些神经元被激活时，小鼠完全停止进食，即使它们已知自己饥饿。抑制这些神经元则会产生相反的效果：小鼠开始进食——进食、进食、再进食，短时间内狼吞虎咽的食物比正常情况下多出近 1200%。

Kosse说，“当我们看到这些结果时，我们起初认为 BDNF 神经元可能编码了情绪。我们想知道，当我们调节这些神经元时，小鼠是否会体验到饥饿的负面感觉，或者吃到美味食物的正面感觉。”

但随后的实验推翻了这种想法。无论给小鼠的食物是什么——是它们的标准食物，还是富含脂肪和糖分的食物，比如小鼠的巧克力慕斯蛋糕，他们发现，激活BDNF神经元会抑制食物摄入。

由于饥饿并不是进食的唯一动力，他们还向已经吃饱的小鼠提供了很可口的食物。这些动物一直在吃，直到作者抑制了BDNF神经元，它们才迅速停止进食。

Kosse指出，“这最初是一个令人困惑的发现，因为之前的研究已表明，这种为愉悦而进食的‘享乐’驱动力与饥饿驱动力截然不同，后者试图通过进食来抑制与饥饿相关的负面感觉或负面情绪。我们证实激活BDNF神经元可以抑制这两种驱动力。”

同样令人震惊的是，BDNF抑制会导致小鼠用下颌对周围的任何物体做出咀嚼动作，即使在没有食物的情况下也是如此。这种咀嚼和撕咬的冲动如此强烈，以至于小鼠啃咬周围的任何东西——喂水器的金属水嘴、木块，甚至是监测它们神经活动的电线。

神经回路

但是，这种运动控制开关是如何与身体对食物的需求或渴望联系起来的呢？

通过绘制 BDNF 神经元的输入和输出图，作者发现，BDNF 神经元是一个连接调节食欲的激素信号和进食所需动作的三部分神经回路的关键。

这个神经回路的一端是下丘脑弓状核（Arc）区域的特殊神经元（下称Arc神经元），它们能接收饥饿信号，如脂肪细胞分泌的瘦素。(瘦素含量高意味着能量槽已满，而瘦素含量低则表示该进食了）。没有瘦素的动物会变得肥胖）。Arc神经元投射到VMH，其信号被BDNF神经元接收，然后直接投射到一个名为Me5的脑干中枢，该中枢控制下颌肌肉的运动。

Kosse说，“其他研究表明，如果在小鼠发育过程中杀死Me5神经元，它们就会因为无法咀嚼固体食物而挨饿。因此，当我们操纵投射到那里的BDNF神经元时，我们就能看到下颌运动，这是有道理的。”

Friedman说，这也解释了为什么VMH受损会导致肥胖。“我们论文中提出的证据表明，与这些病变相关的肥胖是这些BDNF神经元缺失的结果，这些发现将导致肥胖症的已知突变统一为一个相对连贯的神经回路。”

他补充说，这些发现表明，感觉与行为之间存在更深层次的联系。Friedman说，“这个进食神经回路的结构与条件反射的结构没有太大区别。这很令人吃惊，因为进食是一种复杂的行为，在这种行为中，许多因素都会影响你是否会开始这种行为，但没有一个因素能保证你一定会开始这种行为。另一方面，条件反射很简单：一个确定的刺激和一个不变的反应。从某种意义上说，这篇论文表明，行为和条件反射之间的界限可能比我们想象的更加模糊。我们假设，这个回路中的神经元是大脑中传递其他调节食欲的信号的其他神经元的作用目标。”

这一假设与 20 世纪初神经生理学家Charles Sherrington的研究一致，他指出，虽然咳嗽是由典型的条件反射调节的，但它也可能受到意识因素的调节，例如在拥挤的剧院里抑制咳嗽的欲望。

Kosse还说，“由于进食对基本生存至关重要，这种调节食物摄入的神经回路可能很古老。也许它是大脑进化过程中发生的更为复杂的处理过程的基础。”

为此，作者希望在未来探索称为Me5的脑干区域，认为下颌的运动控制可能是理解其他行为的有用模型，包括与压力有关的强迫性口腔动作，如咬铅笔橡皮或头发丝。

她说，“通过研究 Me5区域中的这些运动前神经元，我们或许能够了解是否有其他中枢投射到该区域并影响其他先天性行为，就像 BDNF 神经元对进食的影响一样。是否也有压力激活的神经元或其他神经元投射到该区域？”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Christin Kosse et al. A subcortical feeding circuit linking an interoceptive node to jaw movement. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08098-1.