Science:虚拟筛选发现钙敏感受体的正向变构调节分子
来源:生物探索 2024-10-13 09:52
这是首次通过实验对比超大分子库(12亿分子)与传统分子库(270万分子)的有效性。实验表明,超大分子库在发现PAMs时,不仅数量更多,而且这些PAMs的活性更强。
细胞外Ca2+在许多生理过程中起着至关重要的调节作用,而钙敏感受体(Calcium Sensing Receptor,CaSR)是一种G蛋白偶联受体(GPCR),通过感应细胞外Ca2+水平的变化,调控甲状旁腺激素(PTH)的分泌以及Ca2+的吸收和排泄,从而维持体内钙稳态。CaSR的异常活性已被发现与多种疾病相关,包括甲状旁腺功能亢进症、慢性肾病、骨质疏松症和某些癌症。
在慢性肾病(CKD)患者中,肾功能逐渐衰退,钙磷代谢的失衡会引发继发性甲状旁腺功能亢进症(sHPT),导致PTH过度分泌,引发骨病、心血管疾病以及其他并发症。CaSR在CKD中的调节作用至关重要,当CaSR感应到低钙水平时,会刺激更多的PTH分泌,进一步加剧钙磷代谢失衡,形成恶性循环。为了阻止这种循环,患者通常需要药物来降低PTH水平。传统的正向变构调节剂(PAMs,Positive Allosteric Modulators),如cinacalcet,已被批准用于透析中的CKD患者治疗sHPT。然而,这些药物的副作用,尤其是低钙血症,限制了其在临床中的广泛应用。
因此,针对CaSR的新药物开发,尤其是能够降低PTH水平而不引起低钙血症的新型PAMs,已成为治疗CKD相关甲状旁腺功能亢进的一个重要研究方向。这些新型PAMs有望为CKD患者提供更加安全有效的治疗选择,减少药物副作用并提高生活质量。
最近,美国斯坦福大学Georgios Skiniotis研究组与加州大学旧金山分校的Brian Shoichet研究组和Wenhan Chang研究组合作,在Science杂志上发表了一篇题为Large library docking identifies positive allosteric modulators of the calcium-sensing receptor(第一作者:刘芳语、吴正国)的研究论文。该研究利用基于结构的虚拟库对接方法,筛选出了超过20种新的CaSR PAMs。
通过冷冻电镜分析,研究人员发现新型PAMs能将CaSR稳定在一种新的结构状态,并在小鼠实验中证明,这些PAMs可以有效减少PTH的分泌,而不会引发低钙血症。
这是首次通过实验对比超大分子库(12亿分子)与传统分子库(270万分子)的有效性。实验表明,超大分子库在发现PAMs时,不仅数量更多,而且这些PAMs的活性更强。研究结果显示,超大分子库的新型PAMs的命中率比传统库高出2.7倍,活性分子的效力甚至高达传统库的37倍。
(Credit: Science)
尽管如此,新型CaSR PAMs能够减少PTH分泌却不引发低钙血症的具体机制仍有待进一步研究。未来的研究可能会为这一机制提供更多见解,并推动更为安全有效的治疗药物开发。
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