ACS Nano：开发出研究HIV-1基因组衣壳的新工作流程

全球有4000万人携带HIV病毒，且这一数字持续上升。尽管现有疗法可降低患者体内HIV病毒载量并缓解症状，但该疾病仍无法治愈。开发更佳药物乃至最终找到治愈方法，取决于科学家们能否回答诸如"HIV如何入侵宿主细胞并实现自我复制"等基础科学问题。

锥形HIV-1衣壳既能保护内部病毒基因组，又能促进靶细胞感染。来那卡帕韦（lenacapavir）等高效抗病毒药物通过改变衣壳结构并调节其功能来阻断HIV-1复制，该药物已获临床批准。然而，针对HIV-1衣壳的结构研究、其解体过程或抗病毒药物稳定机制的研究一直面临挑战。

在一项新的研究中，索尔克研究所由副教授Dmitry Lyumkis和研究生研究员Zaida Rodriguez领导的科学家团队，开发出一种改进的工作流程：CLEM，用于表征HIV-1（最常见的HIV形态）衣壳结构。该研究成果于2025年8月22日发表于《ACS Nano》。

他们开发了一套关联光镜与冷冻电镜工作流程，仅需从细胞上清液中获取微量病毒颗粒即可表征HIV-1衣壳形态。研究者在样品制备方面实现两项关键改进：（1）通过亲和捕获将荧光标记的HIV-1颗粒固定于冷冻电镜载网，使样品玻璃化前即可定位病毒/衣壳位置；（2）采用简化的对齐流程，实现荧光图像与冷冻电镜图像中目标区域的高效关联定位。这些改进使可重复的CLEM工作流程能精确定位衣壳用于冷冻电子断层扫描研究。

HIV-1衣壳是包裹病毒基因组的蛋白质锥体结构，其既能保护病毒基因组，又能协助入侵宿主细胞。这项新工作流程结合关联光镜与冷冻电镜技术，首次实现了对HIV-1衣壳随时间形态变化的动态捕捉。

通过该方法，该团队解析了经来那卡帕韦和细胞代谢物IP6处理的HIV-1衣壳超微结构，揭示了衣壳晶格稳定的不同模式。最终利用该CLEM工作流程，他们验证了将衣壳解体的时间分辨荧光成像与终点冷冻电镜结构相关联的可行性。这些进展将推动体外结构研究，以明确HIV-1衣壳稳定与解体的机制。这项研究开发的CLEM工作流程还可扩展至其他病毒响应不同刺激的结构变化研究。

2024年，通过改变HIV-1衣壳结构来阻断病毒复制的药物来那卡帕韦被《科学》杂志评为年度突破。然而，由于技术和工作流程的限制，针对衣壳形成、解离及稳定机制的结构研究始终面临挑战。

这一创新工作流程整合了先进技术，将帮助科学家更精准地解析衣壳如何响应不同压力而改变形态，从而为靶向衣壳治疗HIV-1开辟更有效的新途径。值得注意的是，该工作流程同样适用于其他非HIV病毒的结构变化研究。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zaida K. Rodriguez et al, Time-Resolved Fluorescence Imaging and Correlative Cryo-Electron Tomography to Study Structural Changes of the HIV-1 Capsid, ACS Nano (2025). DOI: 10.1021/acsnano.5c06724.